Arvelig brystkreft og screening But before I talk about the screening procdures, I will have to discuss the sppecific characteristics of this disease. Kjell Arne Kvistad, overlege dr. med. MR-senteret, Trondheim

Arvelig brystkreft Brystkreft har en multifaktoriell etiologi Interaksjon mellom forskjellige gener Eksogene miljøfaktorer Endogene faktorer Det å ha en enkelt nærstående slektning med brystkreft øker en kvinnes risiko for selv å få brystkreft med en faktor 1,7 En liten gruppe familiær har en strekt øket risiko for å utvikle brystkreft som resultat av en enkelt genetisk defekt The genetic alterations are found in every cell in the body as they are in the germline Arvelig brystkreft

1984: Første bevis på en autosomal dominant brystkreft genmutasjon * Affisert mor Uaffisert far Affisert Uaffisert avkom avkom Ovum Sperm Gen Genmutasjonen kan arves fra mor eller far Penetrans: Sannsynligheten fo at effekten av genmutasjonen skal gi kliniske effekter Penetransen av brystkreft genmutasjoner er høy *W.R. Williams 1984

1994: BRCA1 genet identifisert på kromosom 17 Fungerer som et tumor supressor gen. Mutasjoner i BRCA1 resulterer i et ikke-fungerende proteinprodukt Mange forskjellige mutasjoner (>100) er identifisert i genet. Screening av hele genet for mutasjoner er kostbart og tidkrevende I 1995 ble ytterligere et brystkreftassosiert gen kalt BRCA2 identifisert på kromosom 13.

Knudson`s karsinogenesemodell * Sporadisk cancer Tumor suppressor gene Første skade Andre skade Normal celle Celle predisponert for cancer Arvelig cancer Første skade *A.G. Knudson 1971

Cancer risiko i BRCA-mutasjoner N. Citrino Bryst ca. risiko Ovarial ca. risiko Risiko for andre cancere BRCA1 40-80% 20-40% Colon ca (x4) mutasjon Prostata ca (x3) BRCA2 < 70%? 20%? Mannlig bryst ca (5%) mutasjon BRCA1 ca. 50% av alle hereditære cancere BRCA2 ca. 30% av alle hered. brystcancere Ref. EA Eeles

Livstid risiko i brystkreft familier (BRCA1) % Adapted from Gauthier-Villars 1999

Befolkningsgenetikk og brytskreftgener I løpet av Svartedauden 1350-1400, ble den norske befolkningen redusert til cirka 200 000 Befolkningen med denne arvebakgrunnen er nå cirka 10 mill., lite nytt genetisk materiale har blitt tilført “Svartedauden” T. Kittelsen Genemutasjonene som vi finner idag er trolig de som overlevde Svartedauden, noen av disse har bredt seg ut og finnes i mange familier. Disse kalles “founder”-mutasjoner i motsetning til “private” mutasjoner som bare finnes i en enkelt familie Founder mutasjoner kan overleve i en befolkning når sykdommen vanligvis inntrer etter at de affiserte individer har reprodusert seg.

Hvor vanlig er arvelig brystkreft ? Spesifikke brystkreftgener antas å være årsak til 5-10% av alle brystkrefttilfeller I Norge har man kartlagt tilhørighet til “brystkreftfamilier” hos 4000 kvinner I Norge har BRCA1 mutasjoner blitt identifisert ved DNA analysis i nærmere 450 individer. BRCA2 mutasjoer er trolig sjeldne i Norge, færre enn 10 familer har blitt identifisert hittil * * Upubliserte resultater, Avd. for Genetikk, DNR og Haukeland S.H.

Er det spesielle kliniske særtrekk ved arvelig brystkreft ? Ung alder ved sykdomsdebut (10-20 år tidligere enn ved sporadisk ca.) Høy frekvens av bilateral brystkreft Øket forekomst av sekundær brystkreft Øket forekomst av andre cancere

Er det spesielle histopatologiske særtrekk ved arvelig brystkreft ? På tross av ugunstige histopatologiske trekk ved arvelig brystkreft er prognosen med hensyn til overlevelse lik det man finner ved sporadisk brystkreft En mulig forklaring kan være en redusert evne til nydanning av blodkar i arvelig brystkreft *. Lav grad av nydanning kan redusere evnen til kreftspredning * Adapted from A. DeMichele 2000 * B. Lynch 1998

Høy risiko for arvelig brystkreft - hva er alternativene? Profylaktisk kirurgi Medikamentell forbygging Tidlig påvisning av brystkreft ved screeningprogrammer x-ray mammogr.

Profylaktisk kirurgi Ved subcutan bilat. mastektomi fjernes bare 90-955 av brystkjertelveveet, derfor fortsatt en viss kreftrisiko I en 30 år gammel kvinnelig BRCA1 eller BRCA2 mutasjonsbærer medfører bilateral mastektomi en beregnet økning i gjennomsnittlig levetid på mellom 3 og 7 år. Relativt få kvinner vurderer (<20%), og enda færre velger dette alternativet (<10% ?) Oophorektomi ser ut til å redusre brystkreftrisiokoen, selv om hormonbehandling blir gitt

Medikamentell forebygging Tamoxifen Syntetisk antiøstrogen Hindrer østrogen fra å binde seg til østrogenreseptorer Breast Cancer Prevention Trial (U.S) 14 000 6,6 3,6 significant Royal Marsden (UK) 2500 5,0 4,7 not significant Sample size Placebo Tamoxifen No. cancers / 1000 woman-years Signifikante forskjeller i USA-studien, men ikke i UK studien. Mer strenge inklusjonskriterier i UK-studien. >Liten effekt pg ahøy andel receptor negative?

Screening i arvelig brystkreft 1. Screening etter brystkreft genmutasjoner (identifiser kvinner med høy risiko) 2. Screening for tidligdiagnostikk av brystkreft hos kvinner med kjent høy familierisiko Self exam. x-ray mammogr. MRI

Genetisk testing etter brystkreftgener - hos hvem bør det vurderes ? Det er enighet om at alle individer som tilbys genetisk testing også skal motta genetisk rådgivning og at informert samtykke må innhentes Det er et høyt antall brystkrefttilfeller som følger mønsteret for en autosomal dominant sykdom i din familie En av dine nære slektninger har fått brystkreft før 45 års alder eller bilat. brystkreft før 60 års alder To eller flere av dine nære slektninger har fått brystkreft før 55 års alder Forekomst av kombinasjonen brystkreft og ovarialkreft i din nære familie Er pasient med brystkreft og/eller ovarialkreft * - Screenes for de hyppigst forekommende BRCA1-mutasjoner i Norge Enkelte områder av Norge (sørvestlandet) har så høy forekomst av BRCA1-mutasjonsbærere at en populasjonsscreening kan tenkes gjennomført ** * K. Heimdal, J. Apold et al, 1999 ** K. Heimdal et al 1999

Hvordan utføre genetisk testing i en familie ? Mutasjoner kan finnes mange ulike steder i BRCA1 og BRCA2 genene Trinn 1: Identifiser den spesifikke mutasjonen i denne familien ved DNA analyse av blodet til et familiemedlem med brystkreft siden den familiemedlemmet har størst sannsynlighet for å ha genmutasjonen Trinn 2: Hvis en spesifikk mutasjon identifiseres i det affiserte familiemedlemmet kan genetisk screening begrenset til kun denne spesifikke mutasjonen tilbys de ikke-affiserte medlemmene Hvis en spesifikk familiemutasjon blir identifisert vil familiemedlemmer som tester negativt på denne mutasjonen ha en kreftrisiko som ikke er høyere enn i normalbefolkningen

Fremtidsperspektiver Advertisement in Nature 2000 Utvikling av hurtigere og billigere DNA analysemetoder Utvikling av analysemetoder for den funksjonelle effekt av genetiske kodeendringer Øket kunnskap om miljø-gene og gene-gene interaksjoner Genetisk testing kan utvides til moderat-risiko og lav-risiko gener Individuelle “risiko profiler” kan bestemmes og forebygging -hvis mulig- kan iverksettes Etikk - ønsker vi å vite alt dette?

Prinsipper for kreftscreening Leting etter preklinisk sykdom i en symptomfri befolkning Mål: Å skille de som sannsynligvis har fra de som sannsynligvis ikke har sykdommen - ikke et diagnostisk verktøy Sykdomskriterier: 1. Sykdommen bør representere et alvorlig helseproblem 2. Det bør være et stadium hvor sykdommen er påvisbar hos et asymptomatisk individ og behandlingen på dette stadiet bør gi bedrre resultater enn hvis sykdommen ble behandlet på et senere stadium 3. Screeningmetoden bør være nøyaktig, ha få bivirkninger og ikke være for kostbar

Screening av brystkreft i den generelle befolkning Detekterbar preklinisk fase ? Viktig helseproblem ? 1 av 8 kvinner vil utvikle brystkreft (U.S.A. tall) 1 av 29 vil dø av brystkreft En kvinne som dør i brystkreft har, i gjennomsnitt, tapt nær 20 år av sitt liv Er behandlingsresultatene bedre i et tidlig stadium ? 5-års overlevelse for lokalisert sykdom er 95%, regional sykdom 85% og sykdom med fjernmetastaser 15% * Norge: Gj.snittlig tumorstørrelse var 20 mm før introduksjon av screening rtg. mammografi mot 13 mm etter. ** Norge: 40% hadde axillære lymfeknutemetastaser før introduksjon av screening rtg mammografdi, bare 21% etter** * P.H. Zahl 1997 **R. Kåresen et al 1999 Sojourn time 1.7 years (40-49) 3.8 years (60-69) Onset of cancer symptoms Tumor size (log) Time Cancer detectable by screening test (x-ray mammography) * L. Tabar 1995

Betenkeligheter ved screening 1. Psykologiske Falsk-positive resultater, engstelse Neglisjering av symptomer som oppstår mellom screening u.s. 2. Medisinske Unngåelige biopsier, arrdannelse Risiko for å skape sykdom med screeningmetoden (ioniserende stråling) 3. Økonomiske Rimelig forhold mellom kostnader og nytten (øket overlevelse)

Screening for tidligdeteksjon av brystkreft I Norge blir kvinner i den generelle populasjon mellom 50 og 69 år tilbudt rtg mammografiscreening hvert 2. år For kvinner med høy risiko for familiær brystkreft er dette ikke tilstrekkelig pga. at brystkreft hyppig inntrer i yngere alder i denne gruppen Veksthastigheten for arvelig brystkreft er trolig høyere enn for sporadisk brystkreft, intervallene melllom hver screeningrunde bør derfor være kortere Det bør derfor være spesifikke screeningprogrammer for kvinner med høy risiko for arvelig brystkreft

Tidlig kreftdeteksjon ved screening av høyrisikokvinner Egenundersøkelse Begrensede data med hensyn til effekten av egenu.s. Kvinner med sterk familiehistorie har høyere motivasjon og kompetanse i egenu.s. Anbefalt utført hver måned fra 25 års alder Klinisk brystundersøkelse Asymptomatisk brystkreft (10%) kan påvises ved klinisk u.s alene M.B. Shetabi Årlig klinisk u.s. anbefales utført fra 25-30 års alder, to ganger årlig hvis kvinnen er identifisert som BRCA1/BRCA2 mutasjonsbærer

Tidlig kreftdeteksjon ved screening Røntgenmammografi i arvelig brystkreft Den viktigste metoden for tidligdeteksjon av brystkreft. I den generelle befolkningen er brystkreftdødeligheten redusert med en tredjedel i kvinner over 50 år Resultater fra randomiserte mammografistudier i en generell befolkning gir nødvendigvis ikke et riktig bilde av effektene på dødeligheten i arvelig brystkreft I en norsk studie av kvinner fra brystkreftfamilier som deltok i årlig mammografiscreening var 87% av brystkrefttilfellene uten lymfeknutemetaser* - Risikoen for stråleindusert brystkreft kan være høyere pga defekter i DNA-reparasjonsgener (tumor suppressorgener) Kvinner med arvelig brystkreft er vanligvis yngere enn den vanlige screeningpopulasjonen og mammografi er vanligvis mindre sensitiv hos yngere pga. tettere kjertelvev Årlig mammografu.s. anbefalt fra 25-30 års alder *P. Møller et al 1999

Kontrast MRI av brystkreft Nesten alle invasive brystkreftsvulster lader opp intravenøs MR-kontrastmiddel Sensitiviteten for deteksjon av brystkreft er høy, vanligvis > 95 % Spesifisiteten er generellt lavere siden godartede svulster og til og med normalt kjertelvev kan lade opp kontrastvæske Subtraction image after contrast inj. Pre-contrast inj. Time Signal intensity min 0 1 2 3 4 Dynamic contrast enhancement

Hvorfor MRI i screening av arvelig brsytkreft ? Contrast-enhanced MRI er trolig den mest sensitive bildemetoden for påvisning av brystkreft Den høye sensitiviteten reduseres ikke av det tette kjertelvevet hos yngere kvinner Ingen ioniserende stråling, dermed ingen risiko for å indusere cancer Images from CK Kuhl et al, Radiology 2000 Spesielle MR-trekk

MRI i screening av arvelig brystkreft Studier som sammelikner bryst MRI og rtg mammografi/ultralyd i kvinner med høy risiko for arvelig brystkreft Author n total n. cancer MRI detected x-ray mammo./US detected C.K. Kuhl, D. 192 9 9 4 D. Plewes, Can 139 6 6 3 C. Boetes, NL 228 11 11 0 M.O. Leach, UK >400 not published yet

Betraktninger rundt MR-screening i Norge Høyrisikopopulasjonen i Norge er godt karakterisert og deltar allerede i screeningprogram Tilgangen på MR-u.s. i Norge er relativt god; 1 MR system/ 100 000 innbyggere Erfaringen m,ed diagnostisk bryst MRI er begrenset ved de fleste institusjoner i Norge Enda færre har erfaring med MR-veiledede brystbiopsier Kostnader: Årlig bryst MR vil koste ca 4000 NOK/ pasient. ~ 4000 kvinner er i screeningprogrammet i dag - MRI ville øke screeningkostnadene med ~ 15 mill NOK

Screening i arvelig brystkreft - oppsummering 5-10 % av all brystkreft skyldes mutasjoner i spesifikke gener Genetisk testing av gene mutasjoner bør vurderes i individer med høy familiebelastning av brystkreft Kvinner med høy risiko for å utvikle brystkreft bør følge spesielle screeningprogrammer som tar hensyn til den tidlige debut og den raske vekst av disse svulstene Pga. sin høye sensitivitet er bryst MRI en spennende bildemetode for tidligdiagnostikk av brystkreft i denne gruppen, men erfaringen med MRI som screeningmetiode er fortsatt begrenset