Assistentlege medisinsk avdeling Ålesund sykehus Kjønnsforskjeller i risikoen for venøs tromboembolisme, forskjeller i risikoprofil Sverre Christiansen Assistentlege medisinsk avdeling Ålesund sykehus Helse Sunnmøre Juni 2009

Venøs tromboembolisme Sjelden sykdom i generell befolkning Potensial til å utvikle seg til livstruende lungeemboli Ca 1/3 av nye tilfeller består av lungeemboli Store kostnader: diagnostikk, terapeutiske komplikasjoner (blødninger) og komorbiditet (venøs insuffisiens) Multifaktoriell sykdom, samspill intrinsiske (trombofili) og ekstrinsiske faktorer (hormoner, immobilisering, traume/operasjon)

Period of follow-up VTE IR/1000 py CI95 VT PE Silverstein 1966-1990 1.17¹ 0.48¹ 0.69¹ Nordstrom 1987 - 1.6 Hansson 1963-1993 3.87 1.82 Fatal: 1.07 Nonfatal: 0.98 Andersson 1985-1986 0.71 0.56 0.23 Oger 1998-1999 1.83 1.24 0.60 Naess 1995-2001 1.43 0.93 0.50 ¹ : Age and sex-adjusted ² : Age-adjusted ³ : Unadjusted

Risiko og prevalens antikoagulante faktorer OR Prevalence Factor V Leiden 8.1 19 % Protein C < 0.67 IU/ml 3.1* 3 % Protein S < 0.67 IU/ml 0.7 2 % Antitrombin <0.80 U/ml 2.2 1 % *Matched OR Koster 1993, Rosendaal 1995

Risiko og prevalens Prokoagulante faktorer OR Prevalence PT20210A 2.8 6 % Factor VIII > 150 U/dl 2.7 23 % Factor IX > 129 U/dl 2.3 19 % Factor XI > 121 U/dl 2.2 19 % Fibrinogen > 4 g/l 2.0 21 % Prevalensen er gitt for en populasjon med 1e gangs dyp vene trombose, risikoen er risikoen for en 1e venetrombose Poort 1996, Koster 1994,1995, Meijers 2000, van Hylckama Vlieg 2000, Rosendaal 1999

Vandenbroucke et al, Lancet. 1994 Nov 26;344(8935):1453-7

Bloemenkamp et al, Lancet. 1995 Dec 16;346(8990):1593-6.

Vroom et al, Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:23-8 I Nederland hadde 3e generasjons-pillen en topp i 1998, men tapte deretter terreng. Diane 35 hadde en jevn høy andel i perioden

Period of inclusion 2 year Cum.Inc 5 year 8 year Hansson 1988-1993 12.1 % 21.5 % - Prandoni 1986-1991 17.5 % 24.6 % 30.3 % Baglin 1997-2002 11 %

Follow-up Leiden Thrombophilia Study 1988-1992: Rekruttering 474 påfølgende pasienter med perifer VT Endepunkt: 01.01.2000 90 dager OAC FU2 Jeg fortsatte med LETS-studien for å finne ut av betydningen av trombofili for risikoen for residiv trombose. Cohort-delen i LETS ble satt op mange år før vi viste noe særlig om trombofili. LETS var en ren observasjonell studie. Pasientene ble heller ikke meddelt om de hadde trombofili, med unntak av de som hadde protein C, S eller antitrombindefisiens, da dette hadde kliniske følger for pasienten. 1990-1994: Poliklinisk besøk, blodprøvetagning FU1 FU3 og FU4

Ho et al, Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Common Thrombophilia Arch Intern Med. 2006;166:729-736

19.2 % 30.7 % HR: 2.7 (1.5-4,8) HR: 3.6 (2.3-5.5) 8.5 % 7.7 % Kyrle et al, the risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004;350:2558-2563 28.2 % Vi hadde 11 kvinner som fikk VT ved p-pillebruk. Hvis man godtar at dette er eneste årsak, kunne disse vært unngått og hadde vi kommet ned i 8.1 % residiv i kvinner HR: 2.7 (1.8-4.2) 12.1 % (8.1 %) Baglin et al, High risk of recurrent venous thromboembolism in men, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2: 2152–2155, (2004)

Nytten av funnene i LETS: Biokjemiske faktorer mindre rolle når det gjelder risikoen for residiv en først antatt. Kliniske risikofaktorer virker å være minst like viktige Pasienter forblir protrombogene i mange år etter en 1e venetrombose

Forskningsutvalget i Helse Sunnmøre Fonds Forskningsutvalget i Helse Sunnmøre Prof Dr F.R. Rosendaal Dr S.C. Cannegieter Dr T. Koster I. de Jonge I.A Noordermeer A.Schreijer

Protein C / Thrombomodulin XII XIIa VIIIa / IXa VIIa VII + XI XIa + IX IXa Va / Xa VIII VIIIa XIII XIIIa + + + FVQ 506 : Bertina 94 X Xa PT20210A: Poort 96 - + II IIa V Dahlback fant at factor V lot seg inaktivere i mindre grad hos pasienter med dyp venetrombose en de som ikke hadde sykdommen. Bertina fant samme år at dette kom av en mutasjon som gjorde factor V ufølsomt for inaktivering, og ble kallt faktor V Leiden. Bertina og Poort fant 2 år senere en mye forekommende mutasjon i pasienter som hadde kontinuerlig høye speil av protrombin. Kontinuerlig høye nivåer av faktor VIII forekommer familiært men det er ikke funnet noen bestemt mutasjon som assosierer Va + + Crosslinked Fibrin I Ia Protein S APC-resist: Dahlback 94 + Activated protein C Protein C / Thrombomodulin

de Visser et al, Reduced Sensitivity for Activated Protein C in the Absence of Factor V Leiden Increases the Risk of Venous Thrombosis, Blood, Vol 93, No 4 (February 15), 1999: pp 1271-1276 Hun eksluderte kun pasienter med factor V Leiden eller de som brukte blodfortynning ved blodprøvetagning