Gemtuzumab Ozagamicin (GO)/ Mylotarg® «Fra kulden og inn i varmen?» Jakob Dalgaard Medisinsk avd. Drammen sykehus; Vestreviken HF

GO, Gemtuzumab Ozogamicin/ Mylotarg® «Modne» AML, LSC forskjellig fra HSC CD33 myeloid diff antigen Uttrykt på blaster hos 85-90% av AML Ukonjugert anti-CD33 antistoff Ikke effektivt overfor CD33+ non-APL AML Radioaktivt merket anti-CD33 Selektivt opptak i AML celler Mettet i både PB og BM ved ≥ iv 5mg/m2 Tillegg av noe annet, bedre resultater?

GO, Gemtuzumab Ozogamicin/ Mylotarg® La til calicheamicin Tumor antibiotika DNA skade AB humanisert, non-toksisk Fasiliterer opptak Syre labil linker Toksin frigjøring i surt miljø Lysosomer etter opptak Fase I studier Non-hem toks ikke nådd 9 mg/m2 gir full metning

Mai 2000, FDA godkjenning for beh CD33+ AML i 1 relapse ≥ 60y

AML i 1. ste relapse ubehandlet N= 101, ≥ 60y 2h iv, 9 mg/m2, D1 og D15 OR 28%, CR 13% og CRp 15% Median overlevelse 5.4 mnd CR 14.5 og CRp 11.8 mnd

Larson RA et al. Cancer 2005; 104: 1442-52

Status 2005, «Stor optimisme» Tallman MS, ASH Educational MRC (AML 16)

GO, SWOG S0106, Petersdorf S et al. ASH 2009, oral 1. AraC 100 kont D1-7 Dau 60 D1-3 Dau 45 D1-3 GO 6 mg/m2 D4 2. AraC 3g 3h x2 d D1,3,5 (x3) 3. Observation GO 5 mg/m2 4w (x3) R R First phase III study to confirm approval N=627, < 60 år, CR; 69% vs 66%; CR+CRi 74% vs 74% Induction death; 2/255, 0.8% vs 15/260, 5.4%* 1 due to SOS/VOD SWOG DSMC recommended closure

«Forsvar» av SWOG studien FDA anbefaler å trekke GO fra marked Juni 2010, Pfizer trekker frivillig GO Induksjonsdød i standard arm uvanlig lav 5-7%, «det vanlige» Trend imot at CBF gjorde det bedre med GO Dau dosen var lavere i GO armen Skjule effekt av GO «Forsvar» av SWOG studien

GO som konsolidering, Løwenberg et al., Blood 2010; 115: 2586-91. Del av HOVON 43, >60y 481 i CR etter Ind I og II. GO 6 mg/m2, 4w, x3 Kun 48% randomisert No GO 113, GO 119 Kun 58% fikk 3 sykluser Toksisitet ingen forskjell 1 toksisk død, lever svikt DFS 5y, 16% vs 17% OS 5y, 21% vs 28%

Burnett et al. JCO 2011; 29: 369-77. AML15 AML15, <60 år, n=1113, GO 3 mg/m2 Daunorubicin 50mg/m2 Ikke økt toksisitet, hverken hem eller lever

Fav cyt, 5y OS, 51% vs 79%* Int cyt, trend i favør av GO Unfav cyt, no effect Fav+Int (70%) cyt, 5y OS, 45% vs 53%* No effect av GO in course nr 3 (consolidation).

Editorial CBF og APL effekt av tillegg av GO GO tilgjengelig AML er en heterogen sykdom Brukes på subgrupper

ECOG E1900; Blood 2011; 117: 5306-13 N= 657, 17-60y N= 352; HiDAC R GO (n=132), noGO (n=138) GO to 67! (6 mg/m2) GO vs noGO DFS 33.6 vs 35.9% OS 41.3 vs 41.9%

Burnett AK et al. ASH oral 2011; AML16 (>60y), Intensive DA±GO vs DCl±GO (4 arms) GO results reported GO 3 mg/m2 D1 Ind 1 N=1115 806 de novo, 194 sec, 115 HR MDS Median age 67y (51-84) ORR 69% (CR 60%, CRi 9%) OS 4y 17% Daunorubicin 50 mg/m2 Clinical Results No GO % GO OS 2y 29 35* Sec AML 21 19 Adv cyt 6 13 De novo AML 32 38 Int cyt 36 41 Toxicity Platelet units 10 14* AB days 18 19*

Castaigne S et al. ASH oral 2011; de novo AML age 50-70 years DA (3+7) ±GO Dau 60mg, AraC 200mg CI GO 3 mg/m2 D1, 4, 7 D15 evt. «2+3» If CR or CRp two consolidation cours. Dau 60 D1, AraC 1g/m2 x2 D1-4±GO N=271, median age 62 years Cyt; 9/177/57/28 (fav/int/hr/failure) ORR (CR+CRp) 77% DAGO arm Prolonged grade>3 trc↓ 19 pts 3 episodes of VOD DA % DAGO ORR (CR+CRp) 75 80 ED 4 6 EFS 16 41* DFS 18 49* Med OS (mth) 15 25* Fatal AE 7 9

Delaunay J et al. ASH oral 2011; GOELAMS AML 2006 IR DA (3+7) ±GO Dau 60mg, AraC 200mg CI GO 6 mg/m2 D4 N=254, 18-60y Median age 50 De novo and intermediate GO 4 cases of VOD DA % DAGO CR 87 92 ED 5 10 EFS 3y 33 51 OS 3y 46 53 EFS 3y no allo 27 54* Gr III-IV hep tox 13 23*

Castaigne S et al. Lancet 2012; 379: 1508-16 OS 2y 53% vs 42%

Estey E. comment AML heterogen sykdom Godkjennelse for APL Non APL god og intermediær cytogenetik

Amadori S et al. EHA 2012; EORTC-GINEMA (AML17) Sekvensiell beh. med GO 6 mg/m2 på D1 og D15 forut for induksjon med MICE Alder 61-75 år Ingen forskjell i CR og CRp GO arm økt mortalitet på dag 60 og lavere total overlevelse Levertoksisitet hos 10%

AML16 OS OS 3y 25%* vs 20%

APL ATRA + GO vs ATRA + antracyklin ORR 84%, kard. tox.↓ (Estey et al. Blood 2002; 99: 4222-4) Høy risk, leuk↑, ATRA + Arsenik + GO (Ravandi et al. JCO 2009; 27: 504-10) APL utgjør kun 10-12%

Konklusjoner GO konsolidering, nei. (ECOG E1900, HOVON43 og AML15) GO før induksjon, nei. (EORTC AML17) GO ifm induksjon 3 mg/m2, ja (AML15, AML16, ALFA-0701, (GOELAMS AML 2006 IR)) GO 3 mg/m2 OK hepatisk toksisitet men økt trc Effekt ved god risk og til dels intermediær Effekt ved APL

Diskusjon AML15 og AML16 us annet samtidig Kun ALFA-0701 us kun effekt av GO Dau60 like bra som Dau90? (ALFA-9801 Dau60vs80) Unngå kardiell tox med GO Dau60 + GO bedre enn Dau90? AML heterogen sykdom CBF, mol pat svar raskt, Dau 60 +GO?