Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014

HBeAg-reversjon spontant og etter beh.. HBsAg-tap etter NA-beh.. HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon: 17 % Ann Intern Med. 2001;135:759-68. (McMahon BJ et al) HBeAg-reversjon etter IFN : 13% ( USA ) 4 mnd. beh.Ann Intern Med.-91.114: 629-34(J.Korenman) 5% ( Paris ) 48 u beh. J.Hep 50;1084-92. 2009.(R.Moucari et al.) HBeAg-reversjon etter NA-behandling: 69 % (Holland) > 6 mnd.beh..Gastroenterol.2010;139:491-8 ( 10-70% reversjon i andre studier) Relapse etter avsluttet 4-5 års Adefovir hos HBeAg-neg.: 45% relapse ( > 2000 HBVDNA/ ALAT forh.) 55% SR og 39% HBsAg-tap (Gastroenterol. 2012;143:629-36)

Følgende problemstillinger belyses 1a) SVR : karakterisere non-responder og derved redusere kostnader og bivirk- ninger 1b) SVR : karakterisere respondere 2) karakterisere de ”sanne” HBsAg-bærere 3) karakterisere risiko for HCC-utvikling

I det følgende fokuseres på qHBsAg = kvantitert HBsAg

qHBsAg = kvantitert HBsAg God korrelasjon til intrahepatisk ccc-HBV DNA (genetisk substrat)

HBsAg-forekomster i blod 1) Hefter til overflaten av Dane-partikkelen (S, M og L proteinvarianter) 2) Fritt forekommende non- infeksiøse partikler 3) Subviralt HBsAg fra integrerte sekvenser. NB : Antistoffene i qHBsAg-testene kan ikke skjelne mellom disse 3 forskjellige former og måler alt HBsAg.

7

Dane-partikler og subviralt HBsAg Hepatitis B Virus (HBV) One of the viruses responsible for causing hepatitis in humans is the hepatitis B virus (HBV). It is the prototype of the Hepadnaviridae family of viruses, which code their genetic material in a short, partially double-stranded circular DNA molecule. Infection of hepatocytes with HBV is believed to be non-cytopathic, with liver damage due primarily to immune mediated responses. HBV is a stable organism considered more infectious than the human immunodeficiency virus (HIV) that causes AIDS. In fact, HBV is 100 times more infectious than HIV. Found in blood and body fluids, the hepatitis B virus can live outside the body in dried blood on clothing and other surfaces for more than one week. References 1. Ott MJ, Aruda M. J Pediatr Health Care. 1999;13(5):211–216. 2. Ribeiro RM, Lo A, Perelson AS. Microbes and Infection. 2002;4:829–835. 3. CDC. MMWR. 2003;52:1–33. Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835 CDC. MMWR 2003; 52:1–33 8

9

IFN-beh. av 97 pas. med HBeAg-pos. KHB Beh.tid : 5,5 mnd ( 1,2-15.1 ) SVR : HBe-serokonversjon og neg.PCR 48 uker etter EOT 26% oppnådde SVR 12 SVR ble fulgt med qHBsAg J Hepatol 2009; 50:1084-92 ( R.Moucari et al.)

11

12

forts.. Moucari-studien (2009) PegIFN hos HBeAg+ Klinisk status etter 14 (median ) års oppfølging: 29% HBsAg –neg / antiHBs + 6/97 pas. utviklet HCC Ingen av disse hadde oppnådd HBsAg serokonversjon, men 2 pas hadde SVR (fortsatt neg.HBV DNA), alle 6 hadde cirrhose. (4 døde)

Genotypiske forskjeller ved LAM /entecavir-beh. av HBeAg+ pas.. HBsAg-tap og genotype: A: 15 (194) Beh. opptil 96 uker, B: 3 (145) resultater 6 mnd. off-treatment C: 1 (201) D: 7 (86) Res.: HBsAg-tap: gen. A : 7,7% , B : 2,1 % C : 0,5% , D : 8,1% J viral hepatitis 2010, 17; 16-22

qHBsAg hos CHB med entecavir 0,5mg (HBeAg-pos /HBeAg-neg) ALT > 2 x ØNV eller signifikant fibrose/cirrhose (dekomp. exklud.) HBV genotype C HBV DNA > 2000 IU/ml Beh.tid minst 2 år, ingen f-u Hepatol 2011;53 (5):1486-93

..... definisjoner VR ( = upåviselig HBV DNA ved 24 mnd.) SR ( Serolog. R = eAg-tap hos HBeAg+ etter 24 mnd.) Primær non-respons: HBV DNA-reduksjon < 2 log ved 6 mnd. behandling.

Resultater VR etter 12 og 24 mnd.: 29 (50,9%) og 38 (66,7%) hos HBeAg-pos 33 (86,8%) og 36 (94,7%) hos HBeAg-neg 4 (7,0%) og 5 (8,8%) HBe- serokonverterte 3 (5,3%) fikk HBeAg-tap ALT normalisert hos 93,8% hos dem med forh.verdi ved baseline Ingen pasient ble HBsAg-negativ, 1 pas. var primær non-responder

qHBsAg –resultater Etter 2 års behandling: HBeAg-pos (57): log-fall fra baseline 3,73 til 3,49 HBeAg-neg (38): log-fall fra 3,42-3,21 Gradvis qHBsAg-reduksjon i begge grupper I VR-gruppen for HBeAg+: Signifikant større reduksjon av qHBsAg.

Prediktorer for VR og SR hos HBeAg-pos beh. med entecavir VR sign. hyppigere dersom: Høyere ALT,lavere HBV DNA,lavere qHBsAg (91 vs 61, 6,68 vs 7,92, 3,48 vs 4,22 ) SR : relatert til qHBsAg baselineverdi og til større reduksjon av qHBeAG

HBeAg+ :Tenofovir serokonversjon Etter 4 års kontinuerlig Tenofovir-behandling: HBe-serokonversjon: 29% HBs-serokonversjon 7,7 % (HBsAg-tap hos 10,8 %)

EASL guidelines 2012 PegIFN ved HBeAg+ : Stopping rule HBeAg+ -pas. som etter 3 mnd. PegIFN-behandling ikke oppnår: A) HBsAg nivå < 20 000 IU/ml eller B) noen reduksjon i HBsAg-titer, bør vurderes for sep. av behandling

PegIFN beh. av HBe-neg. KHB: genetiske forskjeller i qHBsAg-respons Ved baseline sign. forskjeller i qHBsAg-titer: Gen.A > gen.D > gen.B > gen. C Genotypene A,B og D: større titerfall i qHBsAg hos respondere enn hos non-respondere under beh. Hos gen.C: ingen forskjell i titerfall mellom resondere og non-respondere Etter 48 u beh. ble pas. fulgt i 5 år (J Hepatol. 2013;59: 1153-59. MR Brunetto et al)

EOT qHBsAg relatert til long-time virological response = LVR Definisjon : LVR = HBV DNA <1786 IU/ml etter 5 år f-u Resultater: Gen.A :Av pas.med qHBsAg < 400 IU/ml ved EOT oppnådde 75% (3/4 pas) LVR vs. 0 % (0/9) Gen.B:<50 IU/ml: 47% (7/15) vs 0% (0/49) Gen.C:<75 IU/ml: 71% (12/17) vs. 20% (15/74) Gen.D:<1000 IU/ml: 75% (6/8) vs 17% (4/23) (J Hepatol.2013, 59: 1153-59 )

Guideline recommendations HBeAg- neg. CHB Peg-INF anses som førstelinje- behandling for HBeAg-neg. CHB: Høyere sustained off- treatment respons etter 1 års behandling enn NA Guidelines gir ingen anbefalinger om hvilken type pasienter som er best egnet

HBeAg –negative: Marcellin-studien 5 år post-treatment med PegIFN ( 2009) Resultater i pasient-armen PegIFN-alfa 2a: HBsAg-tap 24 u etter EOT : 4,3% HBV DNA < 2 000 IU/ml : hos 21% (51/230) HBV DNA < 100 IU/ml : hos 17% (38/230) ALT normal (< 30 U/l ) : hos 22% (51/230) HBsAg –tap : 12,2%, s-serokonversjon 7,0% Med < 100 IU/ml hadde 72% av pas. HBsAg-tap

Peg@2a-INF-beh. HBeAg-neg. CHB 3 studier er nå sluttført ( den siste 2012) og data fra disse er entydige. Inkluderte pas. i de 3 studier ( 102 - 85 - 75) Genotype/antall: A : 24 B : 18 C : 36 D : 172 Andre : 12 J Hepatol 2012; 56: 1006-1011

Inklusjonskriterier,beh.tid og SR HBsAg-pos. > 6 mnd. HBeAg-neg/ antiHBe-pos. ALT > 1-10 x ØNV HBV DNA > 20 000 IU/ml Beh.tid: 48 eller 96 uker SR (sustained response) 24 uker etter beh.slutt: Normal ALT HBV DNA < 2000 IU/ml

Resultater av de 3 studier SR i de 3 studier : 25%-38%-33% (genotypene var forskjellig fordelt i de 3 studier) SR hos genotype D: Beh.varighet 48 vs 96 uker ( studie 3 med 70/75 : 27% vs 41% SR

resultater forts.. SR hadde mer uttalt red. av qHBsAg ( fall fra baseline til EOT :1,26+/- 1,43 vs 0,24+/-0,59 Fra uke 8 falt qHBsAg betydelig mer hos SR-pas. enn hos non-SR pasienter. HBV DNA: ikke entydighet i de 3 studier.Men generelt større red. i SR-gruppen.

HBeAg-neg og Peg_INF: EASL guidelines 2012 Stopping rule HBeAg-neg. pasienter (spesielt genotype D) som under PegIFN-behandling etter 3 mnd. ikke oppnår: noen reduksjon i HBsAg-titer og minst > 2 log reduksjon av HBV DNA, bør vurderes for behandlingsavbrudd

Ved anvendelse av stoppregelen: < 2 logs red Ved anvendelse av stoppregelen: < 2 logs red. av HBV DNA og ingen red. av qHBsAg etter 12 u beh NPV : 100% i PARC-studien og 95% de 2 valideringsstudier ( kun 1(gen.A )/22 fikk SR) PPV: 30% og 41% Data for kun genotype D : NPV: 100% i alle 3 studier PPV : 36% og 34 %

Stoppregelen relevant også for genotype D med 96 u beh.tid Kun 1 av studiene beh. denne genotype i 96 uker (PegBeLiver study), ialt 32 pasienter.

Anvendelsen av stoppregelen for HBeAg-neg-CHB Kan anvendes for genotyper A – D, best dokumentasjon for genotype D

PegIFN hos HBeAg-neg KHB qHBsAg < 100 IU/ml etter 48 u beh. korrelerte godt med HBV DNA < 400 kopier/ml 6 mnd. f-up og med vedvarende HBsAg-tap 3 år etter beh.slutt Hepatol 2009; 49: 1141-50 ( MR Brunetto et al)

Avtagende qHBsAg predikerer serokonversjon hos pas Avtagende qHBsAg predikerer serokonversjon hos pas. med inaktiv CHB ( ubeh. pas.. genotype B+C) Reduksjonen av HBsAg kons. aksellererer over en 3- års periode før HBs- serokonversjon inntrer. HBsAg-kons. < 200 IU/ml : høy prediktiv verdi for HBs-serokonversjon i løpet av kommende år Og > 1 logs reduksjon av HBsAg i løpet av 2 år kombinert med minst 1 kvantitering < 200 IU/ml ga PPV 100% Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10: 297-302 ( 46 pas. inkludert )

Årlig HBsAg-tap ved minimal virusmengde HBeAg-neg. pasienter med HBV DNA < 60 IU/ml hadde årlig HBsAg-tap på 5,76% ( REVEAL,Taiwan)

qHBsAg og HCC AASL-guidelines: ”HBeAg-neg. patients with HBV DNA < 2000 IU/ml and persistently normal ALT can be regarded as inactive HBsAg carriers,who may not need antiviral therapy owing to thier low risk of HCC.”

qHBsAg og HCC 2688 taiwanesere > 28 år med CHB (genotype B og C) fulgt over 14,7 år, 191 utviklet HCC Levercirrhose ekskludert ved baseline Menn, høyere alder , høyere ALT, HBeAg+ , høyere HBV DNA og genotype C predikerte HCC Årlig insidens for HCC dersom HBV DNA <2000 vs. 2000-19,999 :180/ vs 369 /100 000 personår Gastroenterol 2012; 142: 1140-9

qHBsAg og HCC av de 191 med påvist HCC i løpet av follow up var 3 pasienter med HBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000 (baseline og etter 3 år)

Komb. av HBV DNA< 2000 og qHBsAg: god prediktor for HCC-utvikling Ved subanalyse : Hos HBeAg-neg. med HBV DNA < 2000 IU var qHBsAg en uavhengig prediktor for for HCC-utvikling. Med HBV DNA < 2000 + HBsAg < 1000 vs HBsAg > 1000: 58,2 vs 326,1 (meget liten risiko) (like stor risiko som med HBV DNA 2000-19.999 alene)

Inaktiv HBsAg+ / eAg- bærer (EASL anbefaling) HBsAg-konsentrasjon gjenspeiler mengden av HBV ccc-DNA intracellulært Anbefalt oppfølging: Livslang oppfølging. Første året kontroll med ALT og HBV DNA hver 3-4 mnd, deretter ALThver 6 mnd. og periodisk måling av,HBV DNA og qHBsAg. ----------------------------------------------------------------------------------------- Sann inaktiv HBsAg-bærer karakteriseres ved : HBV DNA < 2000 IU/ml + HBsAg titer < 1000 IU/ml (Kun data fra non-cirrhotiske pasienter!)

Oppsummering: qHBsAg og NA-terapi 1) HBsAg-reduksjon mindre uttalt enn ved Peg-IFN-terapi 2) HBsAg –reduksjon mer uttalt hos HBeAg+ enn hos HBeAg-neg pasienter 3) HBsAg-reduksjon oftest mest uttalt det første året,deretter relativt stabilt under terapi med tenofovir hos HBeAg+ - pas. 4) Tidlig HBsAg-reduksjon hos dem som får HBeAg-seokonversjon

Oppsummering: qHBsAg og NA-terapi hos HBeAg+ En rask HBsAg-reduksjon (i løpet av det første året) har vært relatert til høyere HBeAg-tap (under behandling med telbivudine og tenofovir).

Konklusjoner ved å inkludere qHBsAg: 1) Anvende stoppregelen hos HBeAg-pos/eAg.-neg etter 3.mnd. beh. 2) Peke ut de fleste (alle?) non-cirrhotiske sanne inaktive bærere: (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000) 4) Peke ut non-cirrhotiske med minimal risiko for progressiv leversykdom og HCC (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000)

Uavklart problemstilling Mhp SVR og relapse: Entydelige qHBsAg-data mangler mht predikering av SVR og relapse av NA-pasienter som avslutter behandling