Bruk av interferon baserte blodtester for å påvise tuberkulosesmitte Folkehelseinstituttets smitteverndager 7. juni 2007 Anne Ma Dyrhol Riise, dr. med, konst. overlege. Infeksjonsseksjonen, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus

Global tuberkulose insidens rate 2004 Estimated new TB cases (all forms) per 100 000 population 0 - 24 25 - 49 50 - 99 100 - 299 No estimate 300 or more The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.  WHO 2005. All rights reserved

Tuberkulose i Norge 1977-2006

TB smitte Ubehandlet Aktiv TB, (10%) blir syk - 5% innen 2 år - 5% etter flere år Latent TB (90%) - vil ikke utvikle TB - ikke infeksiøst TB infeksjon (10-30%) Ingen infeksjon (70-90%) Behandlet 50% dør etter 2 år Kurert

Screening av latent og aktiv tuberkulose Grupper med lovpålagt plikt til tuberkuloseundersøkelse Jf. forskriftens §3-1 nr 1 har ”personer fra land med høy forekomst av tuberkulose, og som skal oppholde seg mer enn tre måneder i Norge plikt til å gjennomgå tuberkuloseundersøkelse kort tid etter ankomst’’ Jfr forskriftens §3-1 nr 2 har ”personer som kommer fra eller har oppholdt seg i minst tre måneder i land med høy forekomst av TB, og som skal tiltre eller gjeninntre i stillinger i helse- og sosialtjenesten, i lærerstillinger eller i andre stillinger knyttet til barneomsorg, plikt til å gjennomgå tuberkuloseundersøkelse før tiltredelse”. Jfr forskriftens §3-1 nr.3 har ”personer som det er medisinsk mistanke om er eller har vært i risiko for å bli smittet med tuberkulose plikt til tuberkuloseundersøkelse. Personer inkludert i smitteoppsporinger faller inn under denne bestemmelsen’’.

Mangel på gullstandard for diagnostikk av latent tuberkulose Tuberculin Skin Tests (TST) Adrenalin-Pirquet Mantoux Test Mantoux 10 mm Kjent eksposisjon: 70% risiko for å være infisert Ukjent eksposisjon: 10% risiko for å være infisert Rust P, Thomas J. A method for estimating the prevalence of tuberculous infection. Am J Epidemiol 1975;311-22

Mantoux: indikasjon for henvisning til spesialist Risiko grupper: Personer med annen gen. sykdom og svekket immunforsvar, pga medikamenter (steroider, cytostatika, TNF blokker etc.), HIV-infeksjon, sarkoidose, nylig risiko for smitte, nærkontakter til personer med aktiv TB, i. v narkotikamisbrukere, eldre personer. Ref: Forebygging og kontroll av tuberkulose 2002. Nasjonalt folkehelseinstitutt I samarbeid med Nasjonalt tuberkuloseutvalg

Faktorer ved vurdering for oppstart av profylaktisk tuberkulose behandling Nærkontakter til pasient med smitteførende tuberkulose Personer fra områder med høy forekomst av tuberkulose Kjent eksponering for smitte i nærmiljøet og graden av nærhet til indekskasus. Fibrotiske forandringer på lungerøntgen forenlig med tidligere tub infeksjon/ sykdom. Predisponerende faktorer for utvikling av tuberkuløs sykdom Tuberkulin rxn størrelse. (Ca.15% av TB pas har negativ tuberkulinprøve) Mulighetene for å få gjennomført behandlingen Alder (>35 år øker risikoen for bivirkninger) Positiv Interferon-gamma blodtest ? Ref: Forebygging og kontroll av tuberkulose. FHI /Nasjonalt tuberkuloseutvalg

IGRA: ‘Interferon gamma release assays’ T SPOT-TB (ELISPOT) QuantiFERON TB GOLD (ELISA) (www.oxfordimmunotec.com) (www.cellestis.com)

Immunologisk basis for IFN TB tester TB antigen ESAT-6, CFP-10, (TB7.7) (RD1 kodede antigen). Finnes i: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum 4 atypiske mykobakt: M. kansasii, M. szulgai, M. flavescens, M. marinum Finnes ikke i BCG Ved stimulering med disse antigenene, vil T celler (CD4+) som er sensitivert for TB (dvs. latent infeksjon, tidligere smittet) produsere IFN 

IGRA: ‘Interferon gamma release assays’ T SPOT-TB (ELISPOT) Måler antall IFN- produserende celler QuantiFERON TB GOLD (ELISA) Måler nivået av IFN- frigjort i plasma

QFT vs. T-SPOT.TB: Arbeidsmengde og økonomi TEST Arbeidsmengde Pris for kit pr. test Arbeidstimer T-SPOT.TB ELISPOT Oxford Immunotech 4 timer samme dag 4 timer analyse påfølgende 8 timer: 12 tester 300 NOK 0,7 timer QF-TB Gold ELISA Cellestis 0 timer samme dag 4 timer analyse 4 timer: 56 tester 150 NOK 0,1 timer Ref. FHI

Studier av sensitivitet og spesifisitet ved IGRA-tester A) aktiv tuberkulose (B) Spesifisitet hos friske (lav risiko) uten aktiv tuberkulose Sensitivitet: 75-97% Spesifisitet 90-100% Ref: Pai M. Expert Rev. Mol. Diagn. 2006; 6 (3), p 413-422.

Smitteoppsporing Dansk skole: Lavendemisk område 125 personer nærkontakt til index kasus 85 BCG uvaksinert (gj. snitt 17 år) 40 BCG vaksinert i barndom (gj. snitt 45 år) Godt korrelat (94%) mellom Mantoux og QFN-TB-GOLD for uvaksinerte QFN-TB GOLD: 6 positive blant BCG vaksinerte Lav-eksponerte uvaksinerte: 4 pos Mantoux vs. 2 pos QFN TB infiserte Ref: Brock I . Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp65, 2004.

Dansk studie av QuantiFERON TB Gold hos HIV-1 positive Brock et al Respir Res. 2006 Apr 1;7:56 QFT+ blant HIV+: 4.6% TB eksponerte: 16% Fra høyendemiske land: 13% Ikke-konklusivt svar: 24 % ved CD4 tall < 100 2-8 % for høyere CD4 tall.

QuantiFERON TB Gold versus T-SPOT TB Ref: Ferrara. Lancet Vol 367, 2006 383 pasienter 42% aktiv TB, 38% immunsupr, 30% nylig eksp, 12% fra høyend. land God overensstemmelse mellom de 2 testene: mer spesifikke enn Mantoux Flere inkonklusive resultater med QFT (11%) enn T-SPOT TB (3%) barn < 5 år Immunsupprimerte Nærkontakter mer pos med T-SPOT TB (34%) enn QFT (22%)

Studier av IGRA-tester hos barn Sør-afrikansk studie (barn med tuberkulose): Sensitiviteten for T-SPOT.TB® > Mantoux-test 83 % hos hiv-negative vs 73% hos hiv-positive barn Underernæring og alder < 3 år påvirket ikke T-SPOT.TB Liebeschuetz S et al. Lancet 2004; 364: 2196-2203. Italiensk studie (klinisk materiale inkludert barn): alder < 5 år assosiert med ikke-konklusive resultat for QFT (32 % < 5 år og 10 % > 5 år), men ikke for T-SPOT.TB®. Ferrara G et al. Lancet 2006; 367:1328–1334. Engelsk studie (skolebarn) Ved tuberkuloseutbrudd på en skole funnet bedre korrelat til graden av eksponering for T-SPOT.TB®- enn for Mantoux-test Ewer K, Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1168-73.

Sammenligning mellom Mantoux test og IGRA-tester Test- karakteristikk Mantoux test IGRA-tester Sensitivitet* 75-90%* 75-95%* Spesifisitet* 70-95%* 90-100%* Kryssreaktivitet med BCG Ja (Nei) Kryssreaktivitet med NTM Ass. pos test og risiko for aktiv TB Moderat-Sterk Usikkert Korrelat til eksponering (Ja) Ja* Reproduserbarhet Variabel (Høy) ‘Boosting’ Nei Risiko for variable resultat Birvirkninger Sjelden Materielle kostnader Lav Moderat/høy Antall pasient besøk 2 1 Laboratorie fasiliteter Tid før svar 3 dager 1-2 dager* Behov for trenet personell Ref: Pai M. Expert Rev. Mol. Diagn. 2006; 6 (3), p 413-422.

Skille tidligere behandlet TB fra aktuell infeksjon Tidligere behandlet TB forblir ofte Mantoux pos. Reduksjon i T-celle respons (IFN- ) ass. med behandlingseffekt ?  50 aktiv TB (64% pos TST, 4% neg QFT) Behandling: baseline; 86% pos, 6 mnd: 48%, 12 mnd; 33% 100 NTM (60% TST, 7% pos QFT) CID; Kobashi. Dec 2006 15;43 (12):1540 Indikerer positiv IGRA-test fortsatt pågående tuberkulose?

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Engelske retningslinjer for IGRA tester (Mars 2006) ved smitteoppsporinger

Amerikanske retningslinjer Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC. MMWR 2005;54(No. RR-15):1--47. CDC recommends that QuantiFERON TB Gold may be used in all circumstances in which the TST is currently used… …..including contact investigations, evaluation of recent immigrants, and sequential-testing surveillance programs for infection control…… …. specific cautions for interpreting negative QuantiFERON TB Gold results in persons from selected populations.

Hvem bør vurderes u.s med IGRA-tester ? Smitteoppsporinger Screening av personer fra eller etter opphold i høyendemiske land Aktiv TB (extrapulmonal) som supplement til annen diagnostikk Immunsupprimerte ? Før oppstart av anti-TNF-α behandling Dialyse pasienter Organ transplantasjon Cancer Autoimmune sykdommer HIV-1 positive personer HIV/TB 10% risk årlig for å utvikle aktiv TB. CD4 tall > 100, 80-90% cellulær reaktivitet Ref. Fisk T, AIDS 2003 17 (7) pp 1102

Konklusjon T-SPOT TB vs. QFT Spesifisitet: ca 98% (QFT = T SPOT TB). Sensitivitet: 70-97% (T-SPOT TB > QFT) Inkonklusivt: 0-25% (T-SPOT TB < QFT) Logistikk: QFT bedre Arbeidsmengde: QFT bedre Økonomi: QFT bedre Lab. plattform: QFT bedre (ELISA) QFT: Effektiv og økonomisk screening av store volumer hvor immun-suppresjon ikke representerer et problem. T-SPOT TB: Screening av mindre volumer hvor immunsuppresjon kan forekomme

Norske studier av IGRA-tester ‘Study of immunity in BCG vaccinated persons, healthy persons infected with tubercle bacilli and patients with active tuberculous disease for improvement of diagnosis’ (HUS/UiB) Screening av asylsøkere ved ankomst til Norge (FHI) ‘Comparison of T-cell-based assay (T-SPOT TB) with tuberculin skin test diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection after unprotected exposure of personnel at three Norwegian hospitals.’ (FHI/HUS/AHUS) ‘Interferon-gamma based serological tests in screening for tuberculosis in Norwegian school children’ (FHI m.fl.)

Konklusjon Nye immunologiske blodtester (Interferon-γ Release Assays, IGRA) gir forbedret diagnostikk av latent tuberkulose i land med lav forekomst av tuberkulose. De to IGRA-testene som er kommersielt tilgjengelige (QuantiFERON® TB Gold og T-SPOT.TB®) er basert på de samme tuberkuloseantigenene, men er ulike med hensyn på praktisk utførelse og deteksjon av IFN-γ respons. IGRA-testene er mer spesifikke (98-99%) enn Mantoux-test siden de skiller mellom smitte med M. tuberculosis og smitte forårsaket av atypiske mykobakterier eller respons på BCG-vaksine. Sensitiviteten for IGRA-testene er 70-97%, men varierer med hvilken test som benyttes og hvilken populasjon som testes. IGRA-testene har bedre sensitivitet enn Mantoux-test hos personer med svekkelse av immunforsvaret. Verken IGRA-testene eller Mantoux-test differensierer mellom latent infeksjon og aktiv sykdom.

Usikkerhets momenter for IGRA-tester Direkte beregning av sensitivitet og spesifisitet for de ulike IGRA-testene er vanskelig pga manglende diagnostisk gullstandard for LTB. Skille tidligere vs. nylig aktiv infeksjon ? Betydningen av NTM infeksjon ? Tidspunkt hvor IGRA-testene blir positive etter TB eksponering ? Effekten av behandling på IGRA-responser ? Test variasjon for IGRA-testen over tid ? Kan IGRA-tester predikere utvikling av aktiv tuberkulose hos latent infiserte individer ? Behov for prospektive studier hvor testene tolkes uavhengig av hverandre. Behov for studier av barn, blant immunsvekkede, ved ekstrapulmonal tuberkulose, ved tuberkulosebehandling og hos barn og gravide.

’Forslag til norske anbefalinger’ Forelagt TB komiteen / FHI mars 2007 MSIS-rapport 2007;35:10 IGRA-test anbefales generelt sekundært til positiv Mantoux-test for screening av personer med plikt til tuberkuloseundersøkelse (dvs første test med høy sensitivitet etterfulgt av test med høy spesifisitet). Foreløpige studier indikerer at to-trinns utredning gir best kost-nytte effekt. QuantiFERON® TB Gold -testen er billigere og enklere å analysere enn T-SPOT.TB® og anbefales derfor som førstevalg. T-SPOT.TB ® gir noe høyere sensitivitet og færre ikke-konklusive resultater hos personer med betydelig immunsvekkelse og hos små barn med umodent immunsystem og anbefales derfor tatt sekundært til ikke-konklusiv QuantiFERON® TB Gold test for disse gruppene. En omlegging av tuberkulosekontrollen til også å omfatte IGRA-tester vil måtte skje gradvis etter hvert som testene tilbys i rutine laboratoriene.