Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Legemidler som påvirker blodkoagulasjonen Forelesning FRM1210 Uke 34 2006.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Legemidler som påvirker blodkoagulasjonen Forelesning FRM1210 Uke 34 2006."— Utskrift av presentasjonen:

1 Legemidler som påvirker blodkoagulasjonen Forelesning FRM1210 Uke

2 Generell oversikt Hemostasemekanismer Blodplatene Det fibrinolytiske system Det er generelt tre hovedstrategier for å regulere blodkoagulasjonen:

3 Dannelsen av en blodpropp

4 Generell oversikt HEPARIN (Antitrombin aktivator) DALTHEPARIN (Antitrombin aktivator, ”fraksjonert heparin”) FONDAPARINUX (Syntetisk antitrombin aktivator) WARFARIN (Vitamin K1-antagonist) LEPIRUDIN (Rekombinant trombinhemmer, protein) Del I: Koagulasjonssystemet: hemmer dannelsen av fibrin fra fibrinogen

5 Generell oversikt ACETYLSALISYLSYRE KLOPIDOGREL (ADP-reseptorantagonist, irreversibel) ABCIXIMAB (Monoklonalt antistoff, hemmer adhesjonsmolekyler) Del II: Blodplatene: hemmer klebing av blodplater

6 Generell oversikt STREPTOKINASE (Indirekte vevsplasminogenaktivator) RETEPLASE (Rekombinant vevsplasminogenaktivator) TRANEXAMSYRE (Plasminogenaktivatorhemmer) Del III: Det fibrinolytiske system : virker oppløsende på blodpropp

7 Del I: Blodkoagulasjonen Blodplater adhererer til et aktivert sted I hjerte-karsystemet (f.eks. et skadested/atherosklerose) Koagulerende blod: løselig fibrinogen omdannes til uløselig fibrin som sammen med blodplater danner et uløselig lag eller “clot” Dette er en komplisert flertrinnsprosess Fibrinogen (løselig protein) Fibrin (uløselig protein) (løselige nedbrytningsprodukter protein) Heparin Vitamin K 1 Warfarin PlasminPlasminogen Tranexamsyre

8 Karbohydrater En glykosidbinding  -D-glukose (Glc) C 6 (H 2 O) 6  

9 Heparin* (Heparin TM ; hepar = lever [gresk]) er en kroppsegen substans som finnes i lungene, leveren og : arterieveggene. Utvinnes kommersielt fra lunger og lever fra storfe. Heparin er et polysakkarid med molvekt Strukturen er ikke fullstendig oppklart, men det er vist at et repeterende strukturelement forekomme i større deler av molekylet (Roth og Fenner, 1988d): Heparin

10 Heparin - struktur 2-Amino-2-deoksy-D-glukose (= D-glukosamin) og L-iduronsyre ~ 5-epi-D- glukuronsyre) inngår som byggesteiner i denne enheten. D-Glukuronsyre er en annen byggestein i heparin Amino- og hydroksylgrupper i disse sukkerne er amidbundet eller forestret med svovelsyre. Disse gruppene er meget sure og heparin er negativt ladet ved fysiologisk pH. Heparin er syrelabilt og ødelegges raskt i mavesekken ved oralt adm. Heparin må derfor injiseres, og det er vanligvis natriumsaltet som benyttes. Magenta: Bindingssteder til thrombin GlcNAc-  (1  4) GlcA-  (1  4) GlcNAc-  (1  4) IdoA-  (1  4) GlcNAc-  (1  4) Aktivt bindingssete på heparin til thrombin

11 Heparin og blod-koagulasjonskaskaden XIIXIIa XIXIa IXIXa VIIIVIIIa + XXa X TF Blood vessel damage + VIIaVII II IIa (Thrombin) FibrinogenFibrin Intrinsic system Extrinsic system ATIII-Heparin AT = Antithrombin Heparin ATIII +

12 Heparin og koagulasjon Deaktivering av thrombin ved heparin-antitrombin(III)-kompleks: Heparin Thrombin or Xa Thrombin or Xa Arg Lys Antithrombin (AT III) Antitrombin - lav trombin-bindende aktivitet Arg Lys Antitrombin-heparin - høy trombin-bindende aktivitet ATIII- Heparin

13 Heparin interaksjon med ATIII Struktur av heparin pentasakkarid Konformasjon av heparin pentasakkarid i complekset med ATIII

14 Fondaparinux - struktur IKKE PUGG DETTE: SYSTEMATISK NAVN Methyl-O-2-deoxy­6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D­ glucopyranuronosyl-(1→4)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl- (1→4)-0-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1→4)-2-deoxy-2-(sulfoamino)- α -D- glucopyranoside-6-(hydrogen sulfate) decasodium salt; fondaparin sodium; Fondaparinux kan sees på det renfremstilte aktive domenet i heparin

15 Syrelabilitet heparinoider (Heparin, Dalteparin, Fondaparinux og andre analoger) 1. Glykosidbindinger – acetaler- syrelabile 2. Sulfonsyreamider – sulfaminsyrer – sur hydrolyse

16 Antihemorragika (legemidler som motvirker blødning) Vitamin K 1 (fytomenadion) – koagulasjonsfaktor Blødning som følge av Vitamin K 1 mangel oppdaget i 1929 Opptak av vitamin K 1 økes av utskilte gallesyrer (mangel på slike gir blødninger) Vitamin K 1 indikert til nyfødte som viser blødningstendenser Warfarin overdosering

17 Vitamin K 1 antagonister Kumarin derivatene, inkludert Warfarin hører til de perorale antikoagulasjonsmidlene Felles strukturenhet: 4-hydroksy-kumarin Ble oppdaget da husdyr i Canada fikk blødninger etter å ha spist mugget for (sweet clover disease) – inneholdt dikumarol Enoliseringen i dikumarol viste seg å være essensiell for å få effekt Warfarin ble først lenge bare brukt som rottegift, men brukes nå med en viss risiko i mennesker: Dette legemiddelet topper hvert år listen over legemiddel-induserte dødsfall i Norge, ca. 50 pr. år. (S)-enantiomeren ca. 5 x så aktiv som (R)-enantiomeren Vitamin K 1 antagonister virker ved at de har strukturelle likheter med vitamin K 1 og konkurrerer med vitaminet om dets plass i koagulasjonsprosessen

18 Syntese Warfarin Warfarin™ (Eisai) Coumadin™ (Du Pont) Marevan™ (Goldshield)

19 Blodplate-hemmere - Acetylsalicylsyre (ASA) Også et peroralt antikoagulasjonsmiddel Acetylsalicylsyre (Aspirin Cardio TM ; Albyl-E TM, Globoid, Aspirin) Løselige ASA preparater: Dispril, Novid Stabilitet: Degradering av ASA til salicylsyre og eddiksyre ved henstand Benyttes også som et tromboseprofylaktikum. Effekten skyldes irreversibel hemming (acetylering) av enzymet cyklooksygenase som deltar i dannelsen av enkelte prostaglandiner og tromboksaner fra arakidonsyre. Tromboksan TXA 2 er spesielt potent og kan føre til tromber (blodpropper; PGG 2 → TXA 2, Borne, (2002)). Irritasjon av slimhinnen i maven unngås ved at tablettene er dekket av et mavesaftresistent drasjelag som løses opp i tarmen (Gringauz, 1997a; Felleskatalogen, 1996/97)

20 Blodplate-hemmere - Klopidogrel (SR ) Klopidogrel virker som en "prodrug" Metabolitten reagerer irreversibelt med ADP-reseptoren på blodplatene

21 Legemidler som virker på det fibrinolytiske system Streptokinase Enkelt-kjedet protein (47 kD) som produseres av β-hemolytiske streptokokker Aktiverer plasminogen som induserer fibrinolytisk plasmin Gir økt oppløsning av blodpropp Reteplase Genetisk konstruert (E-coli) variant av human vevs-plasminogen aktivator (t-PA) Enkelt-kjedet protein med variasjoner i tre aminosyrer i forhold til naturlig t-PA Aktiverer plasminogen som induserer fibrinolytisk plasmin

22 Legemidler som virker på det fibrinolytiske system Aminosyren Tranexamsyre (Cyclapron™) – antifibrinolytisk legemiddel Indikert ved blødningstendenser for eksempel i forbindelse med mavesår Motvirker aktiveringen av proteinet plasminogen til enzymet plasmin Plasmin katalyserer nedbrytningen av fibrin til løselige produkter Tranexamsyre (Cyclapron™)

23 Legemidler som virker på det fibrinolytiske system Samme effekt som Tranexamsyre, men noe mindre potent Antifibrinolytisk legemiddel Strukturlikhet med Tranexamsyre Del av labøvelse kurs B ε-Amino caproic acid (EACA) EACA EACA strukturlikhet med Tranexamsyre


Laste ned ppt "Legemidler som påvirker blodkoagulasjonen Forelesning FRM1210 Uke 34 2006."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google