Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013."— Utskrift av presentasjonen:

1 Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning

2 Disposisjon Historikk Epidemiologi Virologi Klinisk betydning – Direkte effekter (infeksjon og sykdom) – Indirekte effekter Utsikter for vaksine Sammendrag og konklusjon 2

3 Historikk CMV 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt 1956: virus dyrket på fibroblaster – cytomegalovirus 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter 1981: CMV-sykdom hos HIV- infiserte 1980s: terapi mot CMV 1990s: antiretroviral behandling Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine

4 CMV Epidemiologi: Smittemåter Blod Transplacentær Morsmelk Spytt Urin Genital-sekret Transplantasjon 4

5 Epidemiologi: prevalens og smittsomhet Prevalens – 30-40% infisert i løpet av første leveår Småbarn viktig smittereservoar – 60% of førstegangsgravide smittet – Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn – Vanligere hos personer med lav sosioøkonomisk status og i utviklingsland Smittsomhet – Moderat smittsom – R – ≈ 2% of mottakelige individer smittes/år Vanligvis asymptomatisk 5

6 CMV – et Herpesvirus CMV – Humant Herpesvirus 5 – Genom 235 kb/165 gener – Double stranded DNA Felles for alle Herpesvirus – Primærinfeksjon – Latens – Reaktivering nm 6

7 Latens og reaktivering Latens Persistens av virusgenom i fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering – I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon – I makrofager etter differensiering fra monocytter – Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem – Umodent immunsystem – Svekket immunresponse 7

8 Herpes simplex (forkjølelsessår) Varicella zoster (helvetesild) CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere! 8 Reaktivering

9 Primærinfeksjon og latens IgG (evt. aviditet), IgM Reaktivering Deteksjon av replikerende virus i kroppsvæsker og vev – Dyrkning – Antigen (pp65) – Nukleinssyretester (PCR) Viral load Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484–90 Terskeleffekt ved levertransplantasjon 9 Mikrobiologiske tester

10 Definisjon av infeksjon og sykdom Infeksjon Isolering av CMV, deteksjon av protein eller nukleinsyrer i kroppsvæsker eller vev Sykdom Symptomer eller tegn på vevsskade og – Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiske metoder eller – typiske histopatologiske forandringer eller Typiske makroskopiske forandringer (retina) Kishore J. J Med Microbiol. 2004: Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002

11 Immunrespons og unnvikelse (evasion) Sterk immunresponse – Cellulær > 10% of sirkulerende T- celler er CMV-spesifikke – Humoral CMV unnviker vertens immunforsvar – De fleste virusproteinene dedikert til dette Bivirkninger – Immunsuppresjon – Inflammasjon 11 Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

12 Reinfeksjon Asymptomatisk Latens Reaktivering Sykdom Inflammasjon Infeksjon Stress Immunsuppresjon Immunsvikt Infeksjon – Latens - Sykdom Primærinfeksjon Immunimmaturitet Tid Symptomatisk 12

13 Klinisk betydning av CMV Direkte effekter (sykdom) Kausalitet etablert Primærinfeksjon Medfødt infeksjon Sykdom ved immunsvikt Mulige indirekte effekter Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc 13

14 CMV-sykdom: direkte effekter 14

15 Primærinfeksjon hos immunkompetente Oftest asymptomatisk Mononukleoselignende sykdomsbilde Ingen behandling nødvendig Kompliksjoner sjelden Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMV- mononucleose 15

16 Medfødt infeksjon Vanligste medfødte, virale infeksjon – 0,3-2,4/100 fødsler – Norge: 0,4/100 fødsler? Risiko for smitte fra mor – Primærinfeksjon (≈ 33%) Tidlig i svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade – Reaktivering (≈ 1%) Årsak til medfødt infeksjon – 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade – 25% etter primærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom 16

17 Mor seronegativ Første barn seronegativ Barnet smittes i barnehage Mor primærinfeksjon i neste svangerskap Barn 2: medfødt CMV infeksjon 17 Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon

18 Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap 18 Sykdomsformer ved medfødt CMV

19 Norge: fødsler/år 244 medfødt infeksjon (0,4/100 fødsler) 1 dør 30 symptomatiske ved fødsel permanent sekvele Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355– Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon

20 Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening? Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) Sykdom hos 1 av 1000 nyfødte Medfødt CMV hos 4 av 1000 – Nesten 1 av 1000 utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt Screene mor eller nyfødt? Uklart hvem som har nytte av behandling Ingen etablert behandling – Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon (Nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) – Antiviral terapi til nyfødte kan beskytte hørsel (Kimberlin DW. J Pediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot 20

21 Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for å forebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:

22 CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Før antiretroviral behandling Vanligste virale infeksjon – CMV-sykdom hos opp til 50% Høy risiko – CD4+ T celler < 50 (-100) De fleste organer kan rammes – Retinitt vanligst Diagnose ofte stillet ved obduksjon 22

23 Antiretroviral behandling (ART) – Dramatisk fall i insidens – Finnes hos pasienter som presenter sent med langtkommen HIV- infeksjon, ved HIV-resistens, eller dårlig compliance – En neglisjert sykdom I utviklingsland 23 CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon

24 CMV-sykdom: organtransplantasjon Alvorlig sykdom Symptomatisk hos 50-90% uten forebyggende behandling – Profylakse – Pre-emptiv terapi Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus Organtransplantasjon (SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko (reaktivering) 24

25 Indirekte effekter of CMV 25

26 Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering – Høyere enn normal andel sirkulerende CMV- spesifikke T-celler – CMV-behandling (valganciclovir) reduserer CD8+ T celle-ekspansjon Økt dødelighet ved CMV-viremi 26 Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART

27 Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm 3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427): Indirekte effekter av CMV: HIV-infiserte med CMV-viremi

28 Survival by CMV viral load in DBS 28 Brantsaeter AB et al.International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879–e885

29 Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261: – Redusert ved CMV-behandling Lowance D. N Eng J Med 1999; 340: Økt risiko for sekundærinfeksjon Tollemar J. Bone Marrow Transplant 1989;4: Akselleret aterosklerose – CMV assosiert med aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Grattan MT. JAMA 1989;261: – Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95: Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246 29

30 CMV seropositivitet og reaktivering korrelert med aterosklerose og coronar angioplastikk restenose – Zhou YF. N Engl J Med 1996;335: 624–30. CMV T-cellespesifikke responser assosiert med intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte – Hsue PY. AIDS 2006;20(18): Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr – Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476–9. Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte 30

31 Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet Simanek AM. Plos One ;6(2):e16103 NHANES III Subjects ≥ 25 years 31

32 Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 –

33 IRP assosiert med økt dødelighet hos eldre svensker – Assosiert med CMV seropositivitet – CMV seronegative lengst overlevelse IRP oppstår i yngre alder hos personer med HIV Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence Solana et al. Immunity & Ageing Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1

34 34 Prospects for vaccine

35 1999 Institute of Medicine rapport Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority. 35 Utsikter for vaksine

36 En rekke vaksinekandidater To nylig publiserte fase II studier med gB antigen and MF59 3 doser ved 0, 1, and 6 måneder – Gravide 50% reduksjon av primærinfeksjon (Pass RF. N Engl J Med. 2009) – Transplanterte Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011) 36

37 CMV i 2013 Sammendrag og konklusjon CMV er fortsatt av klinisk betydning! Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig Årsak til alvorlig sykdom hos nyfødte og personer med alvorlig immunsvikt Assosiert med – Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre – Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence Behov for effektive forebyggende tiltak Behov for mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner 37


Laste ned ppt "Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google