Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Ulrik Fredrik Malt Professor dr.med. / avdelingsleder Avdeling for Nevropsykiatri og Psykosomatisk medisin Klinikk for kirurgi.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Ulrik Fredrik Malt Professor dr.med. / avdelingsleder Avdeling for Nevropsykiatri og Psykosomatisk medisin Klinikk for kirurgi."— Utskrift av presentasjonen:

1 Ulrik Fredrik Malt Professor dr.med. / avdelingsleder Avdeling for Nevropsykiatri og Psykosomatisk medisin Klinikk for kirurgi og nevrofag Oslo Universitetssykehus - Rikshospitalet

2 Interessekonfliktproblematikk  Ingen økonomiske interesser knyttet til farmasøytisk industri  Mottatt honorar for foredrag om psykiske lidelser og psykofarmakologisk behandling av ulike produsenter i Norge* og Sverige  Mottatt honorar fra Helsedir og andre ikke- kommersielle aktører for foredrag og bidrag til å utarbeide behandlingsretningslinjer *Pfizer dekket driftsutgifter til den store norske undersøkelsen av antidepressiva i allmenn praksis, men studien var designet av oss; jeg mottok intet honorar (lønnet av UiO og RH) og vi eier data og publiseringsrettighetene.

3 ”Moderne” antidepressiva  bupropion (Wellbutrin®)  citalopram (Cipramil®)  duloxetin (Cymbalta®)  escitalopram (Cipralex®)  fluoxetin (Fontex®; Prozac™ )  fluvoxamin (Fevarin®)  mianserin (Tolvon®)  mirtazapin (Remeron®)  moclobemid (Aurorix®)  paroxetin (Seroxat®)  reboxetin (Edronax®)  sertralin (Zoloft®)  venlafaxin (Efexor depot®) ”Tricykliske” antidepressiva  amitriptylin (Sarotex®)  doksepin (Sinequan®)  klomipramin (Anafranil®)  nortriptylin (Noritren®)  trimipramin (Surmontil®) ”Andre NO6 A”  prikkperikum (Hypericum®)

4 ”Moderne” antidepressiva  bupropion (Wellbutrin®)  citalopram (Cipramil®)  duloxetin (Cymbalta®)  escitalopram (Cipralex®)  fluoxetin (Fontex®; Prozac™ )  fluvoxamin (Fevarin®)  mianserin (Tolvon®)  mirtazapin (Remeron®)  moclobemid (Aurorix®)  paroxetin (Seroxat®)  reboxetin (Edronax®)  sertralin (Zoloft®)  venlafaxin (Efexor depot®) ”Tricykliske” antidepressiva  amitriptylin (Sarotex®)  doksepin (Sinequan®)  klomipramin (Anafranil®)  nortriptylin (Noritren®)  trimipramin (Surmontil®) ”Andre NO6 A”  prikkperikum (Hypericum®) Andre F3 godkjente  quetiapin (Seroquel®)  lamotrigin (Lamictal®)  litium (Lithionitt duretter®)

5 DDD/1000 innbyggere/dag quetiapin

6 De viktigste årsaker til redusert antall år med bevart funksjon blant land med høy levestandard (Disability Adjusted Life Years – DALY) (WHO 2008) % av samlet antall DALYs Unipolare depressive lidelser8,2 Isjemisk hjertesykdom6,3 Cerebrovaskulære sykdommer4,8 Alzheimers sykdom og andre demensformer4,4 Alkoholmisbruk og avhengighet4,2 Hørselstap i voksen alder4,2 Kronisk obstruktiv lungesykdom3,7 Diabetes mellitus3,6 Kreft i luftveiene (trachea, bronkier, lunge)3,6 Trafikkulykker3,1

7 ” Depresjon” : upresist begrep; ingen diagnostisk verdi isolert sett; presisjon som begrepet ”feber”

8 Depressive lidelser (diagnostisk)  Depressiv episode(r) = ” unipolar depresjon”  Kronisk depressivitet (dystymi)  Depressiv episode ved bipolare lidelser ( bipolar depresjon )  Gjentatte kortvarige depressive episoder ( RBD )  Organisk affektive lidelser (ICD-10 F06.3) Depressive symptomer 1. som en biologisk konsekvens av sykdommer og skader; eller 2. som ledd i en psykologisk respons på det å lide av sykdom eller skade; 3. eller som ledsagefenomen til andre psykiske lidelser

9  Bipolar type I mani - depresjon  Bipolar type II hypomani - depresjon  Bipolar type III melankolsk depresjon; hypoman pga legemidler; familieanamnese for bipolar depresjon  Cyklotymi svinger mellom lett hypomani og lett depresjon  Gjentatte kortvarige depresjoner (?)

10 Bipolar dis Unip dep Recurrence risk in sibling of a proband ( S ) ,5-3,5 Proband-wise MZ twin concordance (%) Heritability estimate (%) Genetic epidemiology of mood disorders Craddock & Forty. Eur J Hum Gen; 2006; 14: 660–668

11 Bruk i klinisk praksis mot depresjoner Allmennleger / svakt skolerte psykiatere SSRI (SNRI); eventuelt Remeron® / Tolvon® eller Seroquel® Retningslinjer fra Helsedirektoratet Skolerte psykiatere Reseptorprofiltilpasning Individuell tilpasning Generell anbefaling: unngå TCA pga bivirkninger / toksisitet

12 1. Kunnskap om reseptorer og deres effekt 2. Kunnskap om hvordan ulike antidepressiva påvirker ulike reseptorer 3. Sammenheng mellom klinisk symptomatologi og nevrokjemiske funksjonsforstyrrelser 4. [Farmakokinetikk / bivirkningsprofil]

13 Receptor Effect of stimulationEffect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia- tendency, 5-HT 2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct., (reduced expyr. sympt. ) 5-HT 2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT 3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis

14 Receptor Effect of stimulationEffect of blockage Alfa-1 presynaptic alfa-2 Hypertension, increased vitality incl. sexual, reduced fatigue, (dry mouth), inner tension (reduced vitality, ”depr”) Ortostatic hypotension; vertigo, reflex tachycardia, sexual dysfunction, sexual stimulation, reduced anxiety, improved sleep and mood Muscarine 1 Improved cognitionAccomodation problems, reduced salivation, unspecific sedation, obstipation/urine retention, sinus tachycardia, reduced cognition Histamine 1 PainSedation, weight increase, reduced attention, reduced pain

15  Most aimed at g-protein coupled receptors, e.g. serotonergic (5HT), noradrenaline (NA), dopamine (DA), glutamate (GLU) and acetylcholine (ACh) receptors.  Currently only a few drugs act on enzymes  Drugs acting on hormone regulation are currently being studied in pre-marketing clinical trials (e.g. CRH- antagonists).  Currently, drugs acting primarily on ionotropic or nuclear receptors are not available for daily clinical use.

16 1. Inhibition of presynaptic monoamine reuptake 2. Antagonism of 5HT2 receptors plus additional effects 3. Inhibition of monoamine oxidase 4. Other

17 Type of actionExamples 1.1Selective inhibition of serotonin reuptake (SSRI) citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin 1.2Selective inhibition of noradrenaline reuptake atomoxetine, reboxetine 1.3Selective inhibition of 5HT and NA reuptake duloxetine, (milnacipran) venlafaxine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007;

18 Receptor Effect of stimulationEffect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia- tendency, 5-HT 2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct., (reduced expyr. sympt. ) 5-HT 2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT 3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis SSRI

19 Receptor Effect of stimulationEffect of blockage Alfa-1 presynaptic alfa-2 Hypertension, increased vitality incl. sexual, reduced fatigue, (dry mouth), inner tension (reduced vitality, ”depr”) Ortostatic hypotension; vertigo, reflex tachycardia, sexual dysfunction, sexual stimulation, reduced anxiety, improved sleep and mood Muscarine 1 Improved cognitionAccomodation problems, reduced salivation, unspecific sedation, obstipation/urine retention, sinus tachycardia, reduced cognition Histamine 1 PainSedation, weight increase, reduced attention, reduced pain SNRI

20 Type of actionExamples 1.4Selective inhibition of DA and NA bupropion 1.5Unselective presynaptic inhibition of monoamines (TCA) amitriptyline, clomipramine, (desimipramine), (dosulepin), doxepine, (imipramine) nortriptyline, trimipramine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007;

21 5-HT 2 antag + 5-HT 2 antag + additional mechanisms Examples 2.1+ antagonism of pre- synaptic a 2- receptors and 5HT3 post-synaptic receptors mianserin mirtazapin 2.2+ melatonin agonist(agomelatin) 2.3+ DA 2 antagonismamoxepine (2.4)(+ DA receptor antagonism etc) (neuroleptics, e.g. quetiapin, risperidon, ziprasidon (aripiprazol, olanzapin, klozapin)

22 Receptor Effect of stimulationEffect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia- tendency, 5-HT 2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct., (reduced expyr. sympt. ) 5-HT 2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT 3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis mianserin/mirtazapin/quetiapin

23 Types of actionExamples 3.1Reversible and selective inhibition of monoamine oxidase A (RIMA) moclobemid (3.2)(Reversible and selective inhibition of monoamine-oxidase B) (selegilin) 3.3Unselective inhibition of monoamine oxidases (MAOI) isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine

24 Effects on neutrotransmitters Examples 4.1Glutamate release inhibitor with additional effects (see text) lamotrigin 4.2Gamma-amino-buturic acid (GABA) agonists with additional effects (see text) valproat 4.3GABA-agonists and noradrenaline-reuptake inhibition carbamazepine oxcarbamazepine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007;

25 Types of actionExamples 4.4Intracellularlithium (4.5)(Combined partial postsynaptic agonists with complete agonists on serotonin autoreceptors) (buspiron) (4.6)(Serotonin reuptake accelerator (i.e. opposite to the SSRIs)) (tianeptine) Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007;

26  Antidepressants effects on other receptors than 5HT, NA, Ach and DA insufficient investigated, e.g. ” TCAs differentially regulate opioid receptors with a preferential agonist activity on either delta or kappa subtypes and suggest that this property may contribute to their therapeutic and/or side effects” Onali et al, J Pharmacol Exp Ther Jan;332(1):

27  Depressive og angst symptomer  Tap av glede /interesse  Motivasjonssvikt  Appetitt – vekttap  Søvnproblemer  Tretthet – kroppslige symptomer Psykofarmakologiske målsymptomer:

28 5HT NA DA Ach H presyn. alfa-2 melatonin  Citalopram +++  Escitalopram ++++  Fluoxetin ++ (+) +  Sertralin ++ (+) (+) (+?)  Paroxetin ++ (+) + ( +)  Reboxetin +++(+) *  Atomoxetin +++(+) *  Venlafaxin ++(+) +(+) [++§]  Duloxetin (+)  Bupropion +(+) ++ __________________________________________________________________________________________  Agomelatin 5HT 2 antg ++  Quetiapin 5HT 2 antg ++ # & alfa- 1 -antg  Mianserin 5HT 2+3 antg & alfa- 1 antg  Mirtazapin 5HT 2+3 antg * indi effekt ; §: først og fremst markert ved høyere dosering (>-225 mg???) ; # nor-quetiapin

29  Depressive og angst symptomer (5HT; NA; glutamat )  Tap av glede / interesse (5HT; NA; DA- GABA )  Motivasjonssvikt (DA; glutamat; GABA; 5HT)  Appetitt – vekttap (5HT; NA)  Søvnproblemer (5HT; H)  Tretthet-kroppslige sympt (NA; 5HT, DA, Ach ) Kombinasjoner kan ofte være nyttig 5HT 2&3 ?  -2-antag? GABA og glutamat?

30 Multiple mechanisms by which stress (and perhaps depressive episodes) may attenuate cellular resiliency, thereby resulting in atrophy, death, and endangerment of hippocampal neurons (Manji group 2006)

31 Effekter

32 Copyright ©1999 BMJ Publishing Group Ltd. Malt, U. F et al. BMJ 1999;318: Response to treatment over time (completers)

33 Effektstørrelser (sertralin fratrukket placeboeffekt; 24 uker) (Malt Br J Psychiatry 2002)  Legevurdert depresjon1,75  Insomni0,59  Pessimistiske tanker0,54  Rapportert tristhet0,47  Initiativløshet0,36  Angst0,34  Selvmordstanker0,13*  Emosjonelt reaktivitetstap0,10  Konsentrasjonsproblemer0,08  Appetitt -0,09 * I denne studien var pasienter med sikker suicidalitet ekskludert

34 Effekter (respons)  Completers aktivt legemiddel: %  Completers placebo: 65-70%  ITT aktivt legemiddel: %  ITT placebo:45- 50%  NNT 5-7

35 Copyright © 2009 The Royal College of Psychiatrists Geddes, J. R. et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:4-9 Fig. 1 Lamotrigine compared with placebo: meta-analysis of randomised trials. (a) >50% reduction on Hamilton Rating Scale for Depression and (b) >50% reduction on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale.

36   Address only first line treatments  Insufficient data for guidelines how to treat difficult patients  Current meta analyses including Cochrane type meta analyses underestimate the importance of clinical relevant information for the results

37 Klinikere forventer 1. Tilstrekkelig antall pas i studiene for at disse skal være meningsfulle (& ICC ratere?) 2. Samsvar mellom protokoll til Kunnskapssenteret og utførte analyser (ITT) 3. Meningsfulle utvalg av studier ut fra frafall % 4. Klinisk meningsfulle endepunkter 5. Data bygger på sammenlignbare outcomemål 6. Vurderinger er utført på samme tidspunkt 7. Dosering er sammenlignbar 8. Analyserer sammenlignbare populasjoner Kunnskapssenterets rapport Nei Ja Nei

38 Et nettverk av 41 gener identifiserer tre hovedfaktorer relatert til behandlingsrespons (Ising et al, 2009)  Reseptorsignalisering og nevrotransmisjon  Metabolisering og hjerneutvikling  Somatisk sykdom

39 Copyright restrictions may apply. Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61: Survival curves showing discontinuations due to adverse events for paroxetine and mirtazapine, stratified by Serotonin Transporter Gene Promoter Polymorphism type S: short form; L: long form % pts dis- continuing treatment

40 James Ensor. The intrigue Kritiske kommentarer Emosjonell overinvolvering Fiendtlighet Media Men, familiære / relasjonsmessige forhold er viktig for respons på all behandling, også psykofarmakologi

41 fMRI of mood disorders   Key brain regions involved in affect and mood disorders. (a) Orbital prefrontal cortex (green) and the ventromedial prefrontal cortex (red). (b) Dorsolateral prefrontal cortex (blue). (c) Hippocampus (purple) and amygdala (orange). (d) Anterior cingulate cortex (yellow).  Structural and functional imaging has identified abnormalities in (a), (b), and (d) in depressed patients (e.g. Grady & Keightley 2002)  Picture and explanation borrowed from: Richard J. Davidson, Diego Pizzagalli, Jack B. Nitschke, and Katherine Putnam DEPRESSION: Perspectives from Affective Neuroscience Annu. Rev. Psychol :

42 Relationships among regions mediating cognitive behavior therapy (CBT) and drug response (Goldapple et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:34-41) CBT & Drug Drug changes CBT Changes

43 Psykoterapi vs medikasjon  Lette, ikke-melankolske P≥M  Moderate, ikke-melankolske P=M  Alvorlige P

44 Risk of suicide attempt or possible suicide attempt before and after starting treatment among adolescents and adults receiving New Antidepressant from primary care physicians or a psychiatrist or Starting Individual Psychotherapy for Depression Simon & Savarino. Am J Psychiatry 2007; 164 (/):

45 Den emosjonelle debatten  ”Effekten av psykoterapi kommer tidligere enn ved antidepressiva”

46 Den emosjonelle debatten  ”Effekten av psykoterapi kommer tidligere enn ved antidepressiva”  ”Jeg mente at psykologisk behandling varer kortere enn legemiddelbehandling”

47 Den emosjonelle debatten (2)  Psykoterapi skal være førstevalg ved behandling av både milde og moderate depresjoner

48 Den emosjonelle debatten (2)  Psykoterapi skal være førstevalg ved behandling av både milde og moderate depresjoner  Det er slik vi leser behandlingsveilederen. Det at dere som laget den – inklusive psykologene som var med – tolker veilederen annerledes er deres problem

49 Psykoterapi eller medikasjon? Medikasjon størst effekter hvis  Alvorlig (”dyp”)  Mange tidligere episoder  Familiær opphopning  ”Biologisk” preg  Upåfallende forut for sykdomsdebut

50 Psykoterapi og medikasjon  Sammensatte problemer  Alvorlige lidelser  Langvarige lidelser

51  Effectiveness in patients with comorbidity  e.g. for depression and anxiety disorders, > 50% of patients suffer from comorbidity Little data is available to guide clinical practice  Effectivenss in different treatment populations  e.g. in-pts, out-pts, primary care pts  Concommittant drug use (e.g. ½ of primary care pts additional drugs) Little data is available to guide clinical practice  Effectiveness in combined therapies  Majority of patients are being treated with another psychotropic medication and/or psychotherapy Little data is available to guide clinical practice

52 Salg av NO6 A legemidler i perioden FHI 2011, side 92 DDD/1000 innbyggere/dag

53 ”Antidepressiva” FHI 2011:  ”Reseptregisteret viser at personer hentet ut minst ett legemiddel mot depresjon i 2010, andelen kvinner var 65 %”  Meningsløst utsagn i forhold til faktiske indikasjoner:

54 Indikasjoner for ”antidepressiva” FORMELLE INDIKASJONER  Ulike former for depresjoner (ICD-10: F3)  Angstlidelser (spes. panikklidelse, sosial fobi, GAD, PTSD) (ICD-10: F40- 41)  Tvangslidelse (Obsessiv-kompulsiv lidelse = OCD; F42)  Visse psykosomatiske lidelser (F45)  Organisk affektive lidelser (F06)  Bulimi (F50)  Tillegg ved andre lidelser med angst/dep BRUK, MEN IKKE FORMELT GODKJENT  Impulsforstyrrelser; ADHD; impulsiv alkoholisme, visse typer personlighetsforstyrrelser Kontroversielt:  Personlighetstrekk (hemmet, sky)

55 Angstlidelser (ICD-10) Ikke-fobiske angstlidelser  Akutt stressreaksjon  Post-traumatisk stress lidelse (PTSD)  Panikklidelse (episodisk paroxysmal)  Generalisert (kronisk vedvarende) angstlidelse (GAD) Fobiske angstlidelser  Spesifikk (enkel, isolert) fobi  Sosial fobi  Agorafobi  Adult separation anxiety (ASAD) life-time prevalence in adults 6%? Uthevet skrift: mest forskningsdata

56 Livstidsprevalens (%) 12 måneders prevalens (%) LidelseTvilli ng OsloS og Fj NCSNCS-RNEME SIS ESEM eD OsloS og Fj NCSNCS-RNEME SIS ESEM eD Angstlid.26,724,928,819,313,617,218,112,46,0 Spesifikk fobi 18,614,46,511,312,510,17,711,15,08,88,77,13,5 Sosial fobi4,013,77,313,312,17,82,47,95,07,96,84,81,2 Agorafobi*4,8*6,13,65,31,43,40,93,11,62,80,81,60,4 Panikklid.2,84,52,63,54,73,82,12,61,22,32,72,20,8 Generalisert angstlidelse 2,04,53,45,15,72,32,81,91,13,1 1,21,0 Mykletun, Knudsen og Mathiesen, Nasjonalt Folkehelseinstituttet 2009

57 ”Etablerte”  Serotonin  Noradrenalin  Dopamin  Acetylcholin  Histamin  GABA ”Utforskes”  CRF  Glutamat  Neuropeptider - Substans P - Nevropeptid Y - Oxytocin - Orexin - Galanin - Opioider

58  70% av pasienter med kroniske angstlidelser (spesielt GAD) har også ulike former for depressive lidelser  Halvparten av pasienter med depressive lidelser har også angstlidelser  Nevrotisisme korrelerer fra 0.25 (Kendler et al, Psychol Med 2007) til 0.8 med GAD (Hettema et al, Am J Psychiatry 2004).  Arvelighet GAD 15-20% (?)

59 Level of intrusion and avoidance (Impact of Event Scale) in women during the first days after being exposed to different types of stressful events and trauma Data from S Dahl 1989; Drottning et al, 1995; Salvesen et al, 1997; Skari et al, Perinatal loss (3) Provoked abortion (3) Mean IES score Birth (4) A I A I I A Rape (1) Whip lash (2) I A I A From Malt et al. Traumatic Injury. In: Blumenfield M & Strain J, eds. Psychosomatic Medicine. Philadelphia: Lippincott 2006

60 The American Psychiatric Publishing Textbook of Neuropsychiatry and Behavioral Neurosciences, Fifth Edition Edited by Yudofsky SC, Hales RE. © 2008 American Psychiatric Publishing, Inc. All rights reserved. About half of patients with mild cognitive impairment have one or more neuropsychiatric symptoms. The most common are dysphoria, apathy, irritability, and anxiety (Figure 25–1). AMB=aberrant motor behavior. Source. Data from Baquero et al. 2004; Geda et al. 2004; Hwang et al. 2004; Lyketsos et al

61 Receptor: 5-HT 1A Anti-depressive, Anti- anxiety, anti-obsession; anti- bulimia. (Down regulation of emotions and impulses) May be sufficient if irritability / anger / low impulse control is related to depression and neuroticism SSRIs

62 Angstens betydning som drivkraft i mennesket og dens virkninger: -Hvordan mennesker forholder seg til det farlige i dem selv gjennom angst. -For Kierkegaard er angsten ikke bare en manifestasjon av en syk (”nevrotisk”) sjel, selvom den dog også kan være det. - Kierkegaard skjelner mellom det godes angst, som er angst for det onde, og det ondes angst, som er angst for det gode (demonisk angst). - Angsten som psykisk fenomen (”åndelig bevægelse”) er et sunhhetstegn, et forsvarsverk på samme måte som feber er et tegn på kroppens naturlige forsvar mot en infeksjon. Utdrag fra dansk Wikipedia (http://da.wikipedia.org/wiki/Begrebet_Angest).http://da.wikipedia.org/wiki/Begrebet_Angest

63 Malt UF, Andreassen OA, Jørgensen HA, Årsland D, Malt EA. Psykofarmakologisk behandling av psykiske lidelser. I Malt UF, Andreassen OA, Melle I, Årsland D: Lærebok i psykiatri. Oslo: Gyldendal akademiske 2012,

64 Hippocrates 460BC-377BC Ars longa, vita brevis


Laste ned ppt "Ulrik Fredrik Malt Professor dr.med. / avdelingsleder Avdeling for Nevropsykiatri og Psykosomatisk medisin Klinikk for kirurgi."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google