Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009."— Utskrift av presentasjonen:

1 Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009

2 Agenda •Epidemiologi •Om aminoglykosider •Resistensmekanismer –Substratprofiler •Konsekvenser for utførelse og tolkning av resistensbestemmelse

3 Nat Rev Micro 2006;5:175-

4

5

6

7

8

9 Streptomyces spp. Streptomycin Neomycin Tobramycin Paromomycin Kanamycin Amikacin Arbekacin Spectinomycin Micromonospora spp. Gentamicin Netilmicin Positivt ladede karbohydrat-inneholdende molekyler (amino-sukker molekyler koblet til en sentral aminocyclitol ring) Clin Microbiol Rev 2003;16: Aminoglykosider

10 Virkningsmekanisme •Yttermembran –Erstatter Mg2+ og Ca2+ som jo kryssbinder lipopolysaccharid-molekylene i yttermembran –Økt permeabilitet •Proteinsyntesen –Binder til 16S rRNA på 30S subenhet; A-setet –Feil translasjon av mRNA •Feil i proteinsyntesen

11 Farmakokinetikk/-dynamikk (PK-PD) •Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap •Postantibiotisk effekt •Lavt distribusjonsvolum (ECV) •Lav proteinbinding •Eliminasjon via nyrene

12 Antibakterielt spektrum •Bredspektret –Gram negative: baktericid –Gram positive: bakteriostatisk/baktericid i kombinasjon med celleveggsantibiotikum –Empiriske sepsisregimer •Bakteriologiske ”hull” –Anaerober, intracellulære bakterier –Species med iboende resistens (expert rules)

13 Resistensmekanismer •Nedsatt opptak (porintap) •Effluks (membranpumper) •Mutasjoner i rRNA og gener som koder for ribosomale proteiner –I 16S rRNA (streptomycin, spectinomycin) –I ribosomale proteiner (streptomycin) •Metylering av 16 rRNA (A-setet) •Aminoglykosidmodifiserende enzymer (AME) –Fosfotransferaser (APH) –Adenyltransferaser (ANT) –Acetyltransferaser (AAC)

14 SITES OF MODIFICATION BY AMEs Clin Microbiol Rev 2003;16:430-50

15 APH SUBSTRATE PROFILES Clin Microbiol Rev 2003;16:430-50

16 AME - NOMENKLATUR Typer enzymatisk modifikasjon: •AAC – acetyltransferase •ANT – adenylyltransferase (nucleotidyltransferase) •APH – phosphotransferase Molekylær lokalisasjon av modifikasjon: (1), (3), (6), (9), (2’), (4’), (6’), (2’’), (3’’), etc. Unike resistensprofiler: I, II, III, IV, V, etc. Unike proteinbetegnelser: a, b, c, etc. Derfor: AAC(6’)-Ia and AAC(6’)-Ib; unike proteiner med identiske resistensprofiler aac(6’)-Ia and aac(6’)-Ib; korresponderende gener

17 16S rRNA methylaser •Karakteristika: –Fra aminoglycosid-produserende actinomyceter –6 genotyper foreløpig: •armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD og npmA –Medierer høygradig, bredspektret AG-resistens –Konjugative plasmider Lancet 2003;362:1888- og AAC 2008;52:1843-

18 Screening for 16S rRNA methylaser CID 2007;45:88-94

19

20

21

22 Gentamicin - R MIC = 24 Tobramycin - I MIC = 3 Amikacin - S MIC = 2

23 Tobramycin - R MIC = 16 Gentamicin - S MIC = 1 Amikacin - S MIC = 8

24 K-res nrGentaTobraAAC(6')AAC(3)-IIANT(2'')-IGENTATOBRAAMIKA K15-29≥ 16≤ 1negposneg2432 K53-01≥ 164negposneg6483 K53-25≥ 164negposneg6462 K53-27≥ 164negposneg3242 K53-36≥ 164negposneg4842 K02-55≤ 1≥ 16posneg 0,75248 K02-63≤ 1≥ 16posneg 1248 K05-09≤ 1≥ 16posneg 1,52416 K53-07≤ 1≥ 16posneg 0, K53-09≤ 1≥ 16posneg 1168 K53-05≥ 16 pos neg48246 K53-11≥ 16 pos neg48246 K53-16≥ 16 pos neg96488* K53-19≥ 16 pos neg32164 K53-32≥ 16 pos neg64328* AG – følsomhetsprofiler (n=12)

25

26 “Arbekacin, having no hydroxyl function at C-3’ and C-4’, is not modified by APH(3’) and ANT(4’) enzymes. It is also not inactivated by the bifunctional enzymes APH(2’’)-AAC(6’) and ANT(4’)-ANT(4’’), produced by S. aureus and S. epidermidis” (AAC 1999;43:727-). JAC 2004;54:889-

27 Klingenberg et al. JAC 2004;54:889- Invasive CoNS, n=180 (S. epidermidis n=130) Bifunksjonelt AME (n=125)

28 Oppsummering - Resistensbestemmelse •AME – vanligst –En mengde ulike substratprofil •Bruk av gruppemarkør ?! –Problematisk •Ved alvorlige infeksjoner test for det AG som brukes! •Skal vi vurdere amikacin og arbekacin?

29 Takk til: Kristin Hegstad Ørjan Samuelsen Bjørg Haldorsen


Laste ned ppt "Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google