Stereokjemi Kap. 5/Solomon/Fryhle Hele kapitlet viktig i farmasien

Presentasjon om: "Stereokjemi Kap. 5/Solomon/Fryhle Hele kapitlet viktig i farmasien"— Utskrift av presentasjonen:

1 Stereokjemi Kap. 5/Solomon/Fryhle Hele kapitlet viktig i farmasien
9/21/2018

2 Isomeri Isomere kjemiske forbindelser: har samme kjemiske brutto-formel Konstitusjonelle isomere: atomene er bundet sammen i forskjellig rekkefølge, forkjellig konnektivitet Stereoisomere: atomene er bundet sammen i samme rekkefølge, men atomene er arrangert forskjellig i rommet Konstitusjonelle isomere: atomene er bundet sammen i forskjellig rekkefølge: Eksempel: 9/21/2018

3 Isomeri Eksempel på forskjellen mellom stereoisomere og konstitusjonelle isomere: Brom-kloreten, bruttoformel: C2H2BrCl A og C (1-Brom-2-klor-eten og 1-brom-1-kloreten) er konstitusjonelle isomere (forskjellig konnektivitet). A og B (cis og trans 1-Brom-2-klor-eten): er stereoisomere, men ikke konstitusjonelle isomere. De er ikke speilbilde av hverandre. Spørsmål: hva er A og B da i forhold til hverandre? 9/21/2018

4 Litt om nomenklatur av olefiner (forbindelser med dobbeltbindinger, se side 282-83 i Solomon)
Litt om forskjellen mellom cis og trans og E og Z cis og trans betyr på samme side, hhv. på motsatt side. I A og B , cis og trans-1,2-diklor-eten kan vi bruke dette: 9/21/2018

5 Litt om nomenklatur av olefiner (forbindelser med dobbeltbindinger, se side 282-83 i Solomon)
Men for C og D kan ikke cis og trans brukes (hvorfor?). Da må vi bruke Z og E systemet (tysk: zuzammen og entgegen). Vi må rangere substituentene på olefinet etter atom nummer: Br > Cl > F > H. Sitter de to høyest prioriterte på samme side: Z/ Motsatt : E Z-1-Brom-1-fluoro-2-kloreten E-1-Brom-1-fluoro-2-kloreten 9/21/2018

6 Kiralitet Et særdles viktig begrep: Kiral (engelsk: chiral, gresk cheir, som betyr hånd) Venstre og høyre hånd er kirale i forhold til hverandre: kan ikke legges over hverandre, men er (nesten) speilbilde av hverandre (alle prøver dette nå) Hvilke gjenstander er kirale, hvilke er ikke (stikkord: symmetriplan): En skiftenøkkel (bilde I) En månerakett (bilde II) En golfkølle En sko Et øre En treskrue En bil En Hammer Løsninger: hvilke gjenstander kan du legge et symmetriplan gjennom? I II 9/21/2018

7 Enantiomere og diastereomere
Stereoisomere deles i to klasser: Enantiomere: speilbilde av hverandre, speilbilder kan ikke overlegges hverandre (sjekk modellene som ble bygget til forelesningen nå) Eksempel: aminosyrer: alle aminosyrer (glysin) har et kiralt karbonatom med en aminogruppe, en karboksylatgruppe, et hydrogen og en sidegruppe – 4 forskjellige grupper knyttet til samme sp3-karbon 9/21/2018

8 Diastereomere 2. Diastereomere: ikke speilbilde av hverandre, men strukturene kan heller ikke overlegges hverandre Eksempel: 1,2-Dimetylsyklopentan A og B er speilbilde av hverandre men like: Me 9/21/2018

9 Kiralitet II Meget viktig begrep: stereosenter (har ikke noe å gjøre med Oslo Hi-Fi-klubb) Enantiomere er alltid mulig for sp3-hybridisert karbon med fire forskjellige grupper bundet til karbonatomet = et stereosenter Aminosyrer er noen av de viktigste slike stoffer i biologien Biologiske aminosyrer har en bestemt absolutt konfigurasjon (ordning rundt stereosenteret) Stereosenter Hvilke molekyler kan du legge et symmetriplan gjennom? 9/21/2018

10 Eksempler Kiralitet i biologien: spesifikk biologisk aktivitet svært ofte relatert til kiralitet D(R)-Aminosyre - passer ikke i active site i reseptor L(S)-Aminosyre - + : RESEPTOR 9/21/2018

11 Eksempler Thalidomide (Thalomid®)
Thalidomide: fosterskade-skandale i 1963 Et kiralt karbonatom gir to enantiomere med forskjellige egenskaper Den ene: tilsiktet terapeutisk effekt (morgenkvalme) Den andre: ansvarlig for forsterskadene Isomerene går lett over i hverandre ved fysiologiske betingelser – hvorfor? Rasemisering: OPPGAVE TIL SENERE: hvilken isomer er dette: Thalidomide (Thalomid®) 9/21/2018

12 Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet
Se på enantiomerparet 2-butanol: prioriter atomene som er bundet direkte til stereosenteret etter atom nummer: høyest rangerte får høyeste prioritet (a), lavest rangerte lavest (d) Hva hvis atomene bundet direkte har samme prioritet? I II d a b eller c? b eller c ? 9/21/2018

13 Det Periodiske Systemet
9/21/2018

14 Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet
Hvis atomene bundet direkte har samme prioritet, gå til neste substituent og ranger substituentene etter atomnummer, og prioriter mellom gruppene som hadde samme prioritet i 1. rekke. ”Vri” molekylet slik at atomet med lavest prioritet peker inn i planet, de tre andre ut. Gå fra høyeste prioritet og nedover blant de tre gruppene som peker ut av planet. Blir retningen med klokken, er konfigurasjonen R (rectus, høyre). Blir retningen mot klokken er konfigurasjonen S (sinister, venstre). Dette kaller vi å gjøre en R,S designasjon (navnsetting) Dobbeltbindinger skrives om til enkeltbindinger for å avgjøre prioritet: 9/21/2018

15 Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet
Eksempel: Thalidomide (Thalomid®) Flipp molekylet ”Upside down” for å få H-atomet inn i planet 9/21/2018

16 Optisk aktivitet Diastereomere har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper Enantiomere har identiske fysikalsk-kjemiske egenskaper Enantiomere kan derimot som vi har sett oppføre seg forskjellig i forhold til andre kirale substanser, for eksempel reseptorer i kroppen, kjemiske reaksjoner Enantiomere gir forkjellige verdier i dreining av plan-polarisert lys 9/21/2018

17 Plan-polarisert lys 9/21/2018

18 Optisk aktivitet Optisk dreining måles som spesifikk rotasjon
Hvor alfa = målt dreining av pp-lys, c = konsentrasjon av forbindelsen, l er veilengden for lyset gjennom cellen Enantiomere dreier plan-polarisert lys med motsattt verdi Hvis lyset dreies med klokken: (+) eller dextrorotary Hvis lyset dreies mot klokken: (-) eller levrorotary I tillegg til konsentrasjon c av substans og veilengde l for lysgjennomgang påvirkes [α] av lysets bølgelengde, løsningsmiddel og temperatur. betyr at når D-linjen i en Na-lampe med bølgelengde  = 586,9 nm ble brukt ved 25 oC i en prøve med 1,00 g/ml med 1 dm veilengde, var brytningen + 3,12 grader. 9/21/2018

19 Eksempler Eks. 1 Speilplan
Enantiomere har samme spesifikke rotasjon med motsatt fortegn, men Forbindelser med samme R eller S konfigurasjon kan ha motsatt optisk dreining Eks. 2 Spørsmål: hva blir  verdiene for (S)? → 9/21/2018

20 Konklusjoner Viktig konklusjon 1:
Det er ingen kjent sammenheng mellom konfigurasjon av enantiomere (ordning i rommet av sine atomer) og rotasjon av plan-polarisert lys ( (+) eller (-)) Viktig konklusjon 2: Det er ingen kjent sammenheng mellom R og S tilordning (: NB atomnummeret bestemmer R eller S) og rotasjon av plan-polarisert lys( (+) eller (-)) 9/21/2018

21 Hva er egentlig optisk aktivitet?
En stråle med plan-polarisert lys dreies av enkeltmolekyler enten de er kirale eller akirale (ikke-kirale) I en løsning av akirale molekyler vil dreiningen fra molekyl til molekyl kansellerere hverandre (se fig i Solomon) I en løsning av kirale molekyler skjer ikke denne kanselleringen En 50:50 blanding av to enantiomere, kalles en rasemisk blanding I en rasemisk blanding, kansellerer enantiomerene lys-dreiningen innbyrdes Rasemisering: et kiralt molekyl går over i molekylet med motsatt konfigurasjon Rasemisering er ikke innstilling av en kjemisk likevekt mellom stoffer, men en kjemisk reaksjon Enantiomert overskudd: Observert spesifikk rotasjon %enantiomert overskudd = Observert spesifikk rotasjon av den rene enantiomeren X 100 9/21/2018

22 Rasemisering (se s. 249 og 267-272 i Solomon)
Rasemisering finner sted når en kjemisk reaksjon går over i et optisk inaktivt mellomprodukt: i eksemplet ved siden av: Enolformen er optisk inaktiv fordi den ligger i planet Den negative ladningen i dene ene resonansformen av enolen kan ”forsyne seg” med protoner fra begge sider av planet, og dermed gi begge enantiomerene Komplett rasemisering gir en 50:50 blanding som ikke er optisk aktiv Enantioselektive synteser er viktige i legemiddelkjemien, jfr. Eksempelet med thalidomide (går ikke nærmere inn på det i kurset) 9/21/2018

23 Molekyler med mer enn ett stereosenter
De fleste viktige molekyler har mer enn ett stereosenter Hvor er stereosentrene i 2,3-dibrompentan? Hvor mange isomere har da 2,3-dibrompentan maksimalt? Viktig regel: antall stereoisomere vil ikke overstige 2n hvor n er antall stereosentre i molekylet 9/21/2018

24 Molekyler med mer enn ett stereosenter
Øv på dette på papir! Se nøye på figuren: 2,3-dibrompentan Struktur 1 og 2 kan ikke overlegges hverandre, men er lde av hverandre – de er derfor enantiomere (sjekk dette ved å ”snu” strukturene inne i hodet), og har samme fysikalsk-kjemiske egenskaper Struktur 3 og 4 kan heller ikke overlegges hverandre, men er speilbilde av hverandre – de er derfor også et enantiomert par Men hva er forholdet mellom 1 og 3? 1) De er ikke mulig å overlegge hverandre, 2) de er ikke speilbilde av hverandre, men 3) de har samme konnektivitet. De er derfor diastereomere og har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper 9/21/2018

25 Meso-former Se nøye på figuren:
Vi har nå byttet ut etyl-gruppen med en metyl gruppe Struktur 7 og 8 kan fremdeles ikke overlegges hverandre, men er speilbilde av hverandre – de er derfor et enantiomert par Men hva med 5 og 6? De er speilbilde av hverandre, men: Snu 6 på hodet: 5 = 6. Speilbildene er derfor samme molekyl og 5 og 6 er ikke enantiomere = har ikke optisk aktivitet. Viktig: Et slikt molekyl som har et symmetriplan har en konfigurasjon som kalles kalles Meso form Meso 9/21/2018

26 Fisher-projeksjon Tredimensjonale formler på papiret er ikke alltid entydige, det er avhengig av hvordan vi tegner dem (hvor flinke vi er til å tegne) En konvensjon for å forenkle tegnearbeid og spare plass er Fisher-projeksjonsformler Noen viktige regler: Vertikale linjer representerer bindinger som peker inn i planet Horisontale linjer representerer bindinger som peker ut av planet Pga. 1. og 2.: Det er ikke lov å vri Fisher-projeksjoner i andre vinkler enn 180o i planet Flipper man 180o ut av plan og ned igjen, er det ikke samme molekylet 9/21/2018

27 Fisher-projeksjon Sjekk av reglene: Ikke samme molekyl
9/21/2018

28 Stereoisomere for sykliske forbindelser
Syklopentaner (når dere leser boka: sjekk forståelsen og løs oppgave 5.24 og 5 25): 9/21/2018

29 Stereoisomere for sykliske forbindelser
2. 1,4-Dimethylykloheksan og cis-1,3-Dimethylykloheksan: ikke kirale, symmetriplan 9/21/2018

30 Stereoisomere for sykliske forbindelser
3. trans-1,3-Dimethylykloheksan Speilplan 9/21/2018

31 Stereoisomere for sykliske forbindelser
4. trans-1,2-Dimethylykloheksan: ikke noe symmetriplan gjennom molekyler, men speilplan mellom formene, altså enantiomere Speilplan 5. cis-1,2-Dimethylykloheksan: litt mer tricky: speilplan, men: kan gå over i hverandre ved ring flpping. De kan ikke separeres pga. konvertering selv ved lav temperatur: de er konformasjonelle isomere Speilplan 9/21/2018

32 Relative og absolutte konfigurasjoner
La oss se på kjemiske reaksjoner med kirale molekyler hvor ingen bindinger til stereosenteret blir brutt: Eksempel 1: Retensjon (bibehold av) konfigurasjon, men endring av optisk aktivitet 9/21/2018

33 Relative og absolutte konfigurasjoner
Eksempel 2: Retensjon (bibehold av) konfigurasjon, men endring R,S designasjon 9/21/2018

34 Relative og absolutte konfigurasjoner
Det foregående er eksempler på relativ konfigurasjon – ingen bindinger til stereosenteret blir brutt. Hva er så absolutt konfigurasjon? Før 1951, da optisk aktivitet var det eneste verktøyet man hadde, kunne ingen si hvilken konfigurasjon som hørte til hvilken enantiomer, for eksempel hvilken konfigurasjon (ordning av de funksjonelle gruppene rundt stereosenteret) de to (+) og (-) formene av glyceraldehyd hadde: 9/21/2018

35 Absolutt konfigurasjon av Glyseraldehyd
I 1951, viste J.M. Bijvoet ved å bruke en spesiell røntgenteknikk at (+)-Vinsyre (II) hadde konfigurasjonen som vist under (+)-Vinsyre kunne lages fra det man hadde antatt var (-)-Glyseraldehyd (I) ved å bruke reaksjoner med kjent stereokjemi Sammenholdt man dette, hadde man bevist at den antatte absolutte konfigurasjonen av (-) og (+) Glyseraldehyd var riktig. I II 9/21/2018

36 Separasjon av enantiomere: resolusjon
Egentlig var det Pasteur i 1848 som oppdaget ”enantiomerisme” Han oppdaget at det ble dannet to typer krystaller i natrium-ammoniumsaltet av vinsyre som var speilbilde av hverandre Han klarte å fysisk skille krystallene fra hverandre Den ene krystalltypen var identisk med (+)- natrium-ammoniumsaltet av vinsyre man kjente fra før Den andre krytallen ga (-) dreining Han antok da at det dreide seg om kirale molekyler som var isomere av vinsyre 9/21/2018

37 Separasjon av enantiomere: resolusjon
Den mest effektive metoden for å separere enantiomere er å la den reagere eller danne salt med andre kjente enantiomere Siden dette gir forbindelser med mer enn ett stereosenter, får man diastereomere som har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper, for eksempel i Smeltepunkt/Kokepunkt Kromatografiske egenskaper (HPLC) Løselighet Enzymatiske reaksjoner 9/21/2018

38 Eksempler For hver av legemidlene under Identifiser stereosentere
Skriv opp S og R formene Avgjør om det kan finnes diastereomere Ibuprofen 2. Metyldopa 3. Penicillamine 9/21/2018

39 Eksempler 3. Penicillamine 1. Ibuprofen 2. Metyldopa 9/21/2018

40 Kollokvieoppgaver 1. Hvilket legemiddel er dette? (Taxol (Paclitacel)
Identifiser stereosenterene Hvor mange isomere er det maksimalt Hvorfor sies det ”maksimalt?” 9/21/2018

41 Kollokvieoppgaver 2. Hvilket kroppseget stoff er dette? (Cholesterol)
Identifiser stereosenterene Hvor mange isomere er det maksimalt? Designer R og S til alle sentrene 9/21/2018

42 Kollokvieoppgaver 3. Kollokvieoppgave:
Hvilket legemiddel som også produseres i naturen er dette? (Streptomycin) Identifiser stereosenterene Hvor mange isomere er det maksimalt? 9/21/2018

43 Kollokvieoppgaver Oppgaver fra Solomon/Fryhle 5.4 5.5 a 5.11 5.13 5.15
5.17 5.23 5.35 5.41 Vi jobber så langt vi rekker – men: kapitlet er så viktig at dere bør se på andre oppgaver selv også 9/21/2018