Primær hyperaldosteronisme (PHA)

Presentasjon om: "Primær hyperaldosteronisme (PHA)"— Utskrift av presentasjonen:

1 Primær hyperaldosteronisme (PHA)

2 Mistanke sekundær hypertensjon(HT)
Alvorlig eller medikamentresistent HT Tidlig debut av HT uten øvrige risikofaktorer Brå debut/forverring av HT Familiehistorie med tidlig hjerneslag eller endokrine tumores Typisk klinikk Generell screening av alle HT anbefales ikke! MEN 2a og b: feokromocytom. Familiær PHA Med Stud 2016

3 Sekundær hypertensjon - årsaker
Vanlige: Primær hyperaldosteronisme Renovaskulær hypertensjon Primær nyresykdom Søvnapnoe Mindre vanlige: Feokromocytom Cushing P-piller Øvrige endokrinologiske sykdommer Renovaskulær hypertensjon: < 1% ved mild HT, 10-45% ved alvorlig medikamentresistent HT hos hvite (sjeldnere hos fargete) Med Stud 2016

4 Årsaker til endokrin hypertensjon
Tilstand Prevalens av hypertensive Primær hyperaldosteronisme Cushing syndrom Feokromocytom og paragangliom Thyreoideasykdom Hyperparathyreoidisme Akromegali P-piller Pseudohyperaldosteronisme 5-13 % < 1 % 0,01-0,1 % 1-3 % 0,3 % Pseudohyperaldosteronisme: lakris-overforbruk (=erhvervet11-beta-HSD2-mangel) – hemmer intrarenal omdanning av kortisol til inaktive kortisone – høy kortisolkons. aktiverer MR-reseptorer i nyre. Liddles syndrom (genetisk tilstand som affiserer NA-kanaler i samlerør), andre genetiske tilstander Med Stud 2016

5 Binyrebarkhormoner Aldosteron Kortisol
Kjønnshormoner (primært androgener) Aldosteron: zona glomerulose, kortisol: zona fasciculatis og zona reticularis, Kjønnshormoner: zona fasciculata og zona reticularis Med Stud 2016

6 Renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Aldosteron reguleres mest av angiotensin II. ACTH og hyperkalemi er mindre viktige stimuli. Angiotensin II: Vasokonstriksjon og salt/vannretensjon. Sistnevnte både via direkte effekt på Na-reabsorbsjon, samt via stimulering av aldosteronprod. Aldosteroneffekter i nyre (distale nefron): økt Na- reabsorbsjon og økt kaliumsekresjon – økt blodvolum og økt BT, samt suppresjon renin Med Stud 2016

7 ACE-hemmer/AII-blokker Hemmes av: Hypervolemi Økt saltinntak
RENIN Stimuleres av: Hypovolemi Saltmangel Hjertesvikt nyrearteriestenose Ca-blokker ACE-hemmer/AII-blokker Hemmes av: Hypervolemi Økt saltinntak betablokker ALDOSTERON Stimuleres av: Angiotensin II Hyperkalemi ACTH Hemmes av: hypokalemi ACTH-stimulering av aldosteron er mindre viktig/selvbegrensende Med Stud 2016

8 Primær hyperaldosteronisme (PHA)
1954: 34 år gammel kvinne innlagt Episodisk muskelsvakhet – paralyse underekstremiteter. HT siste 4 år. Hypokalemi og alkalose. Laparotomi: 4 cm binyretumor fjernet - symptomene forsvant Svakhet i muskulatur, paralyse i 7 år. 4 år HT. BT 176/104. s-kalium 1,6-2,5. Conn observerte pasienten 227 dager på sykehus før operasjon. Etter denne pas. estimerte han prevalens 20 %, siden nedjustert til 10%. Jerome W. Conn ( ) Primær hyperaldosteronisme (=Conns syndrom) Med Stud 2016

9 Primær hyperaldosteronisme (PHA)
Hyppigste årsak til sekundær hypertensjon. Prevalens 5-13 % av alle hypertensjonspasienter 2 % ved grad 1 HT 17-23 % ved medikamentresistent HT 34 % ved HT og søvnapnoe Økt kardiovaskulær, renal og metabolsk risiko Def: Gruppe tilstander med forhøyet, autonom sekresjon av aldosteron fra binyrebarken Aldosteronoverproduksjonen relativt autonom fra RAAS-systemet, og ikke supprimerbar ved saltbelastning. Prevalens PHA: metaanalyse 2012: prevalens 4,3 % primary care, prevalens 9,5 % spesialisthelsetjeneste. Prevalens i generell hypertensiv befolkning ukjent. Med Stud 2016

10 Organkomplikasjoner ved PHA
PHA gir høyere risiko enn essensiell HT for: Kardiovaskulære hendelser Nyreskade Redusert glukosetoleranse og DM type 2 Effekter mediert via aldosteronreseptorer i hjerte og blodkar Bedre BT-kontroll og redusert aldosteronnivå minsker risiko for organkomplikasjoner Viktig å diagnostisere PHA! Effekter mediert via aldosteronreseptorer i hjerte og blodkar Med Stud 2016

11 Undergrupper PHA Aldosteronproduserende adenom (APA): 30-40 %
Bilateral binyrehyperplasi (BAH): 60-70% Familiær hyperaldosteronisme (FHA): 1-10% Type I: glucokorticoid-remediable aldosteronism (GRA) Type II: familiær APA, BAH eller begge Type III: mutasjon i kaliumkanal subenhet KCNJ5 Unilateral hyperplasi 2 %. Aldosteronprod. Carcinom: < 1 %. Ektopisk aldosteronprod. Neoplasme i ovarie/nyre: <0,1 %. FH I: Forhøyet aldosteron i respons til normale ACTH-verdier. Behandling: glukokortikoider. FH II: eksklusjonsdiagnose når familiære former negative for FH I Med Stud 2016

12 Fig. 4 Proposed mechanism underlying aldosterone-producing adenoma and Mendelian aldosteronism.
Proposed mechanism underlying aldosterone-producing adenoma and Mendelian aldosteronism. (A) Adrenal glomerulosa cells have a high resting K+ conductance, which produces a highly negative membrane potential (2). (B) Membrane depolarization by either elevation of extracellular K+ or closure of K+ channels by angiotensin II activates voltage-gated Ca2+ channels, increasing intracellular Ca2+ levels (1). This provides signals for increased expression of enzymes required for aldosterone biosynthesis, such as aldosterone synthase, and for increased cell proliferation. (C) Channels containing KCNJ5 with G151R, T158A, or L168R mutations conduct Na+, resulting in Na+ entry, chronic depolarization, constitutive aldosterone production, and cell proliferation. M Choi et al. Science 2011;331: Published by AAAS

13 Klassiske funn Hypertensjon Hypokalemi
MEN: flere nyere studier har kun funnet hypokalemi hos 9-37 % Bilateral sykdom (BAH) oftest normokalemisk! Hypokalemi lav sensitivitet, spesifisitet og lav positiv prediktiv verdi for diagnosen av primær hyperaldosteronisme. DD: kronisk lakrisoverforbruk. Gir HT og hypokalemi, supprimert renin men også lav aldosteron. Skyldes hemmet enzym som vanligvis omdanner cortisol til cortisone. Cortisol har sterk affinitet til mineralokortikoidreseptorer, dette har ikke cortisone. Med Stud 2016

14 Følgende pasienter bør utredes for PHA: Endocrine Society`s Guidelines 2016
HT med blodtrykk >150/100 Medikamentresistent HT (BT >140/90 til tross for behandling med tre antihypertensive medikamenter) Kontrollert HT (BT < 140/90) som behandles med fire eller flere medikamenter HT med hypokalemi HT med binyreincidentalom HT med søvnapnoe HT og familiær tidlig debut HT eller cerebrovaskulær hendelse < 40 år HT og førstegradsslektning med PHA Med Stud 2016

15 Flytskjema for utredning v/mistenkt PHA
Hypertensive pasienter med høy risiko for PHA ↓ Screeningtest: aldosteron-renin ratio (ARR) Diagnostisk test (i.v. saltvannsbelastning eller annen test) Undergruppe PHA: CT binyrer og binyrevenekateterisering Patologi i en eller begge binyrer: Kirurgi eller medisinsk behandling Confirmatory testing: four testing procedures, no gold standard: oral sodium loading, saline infusion, fludrocortisone suppresion, captopril challenge JCEM 2016: The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Med Stud 2016

16 Medikamentpåvirkning v/utredning
Medikamentgruppe Effekt på aldosteronnivå Effekt på reninnivå Effekt på ARR Anbefalt seponeringsperiode før utredning Betablokkere ↓ ↓↓ ↑ 2 uker Sentrale antiadrenergika Kaliumtapende diuretika →↑ ↑↑ 4 uker Kaliumsparende diuretika (MR-antagonister) ACE-hemmere AT-II-blokkere Kalsiumblokkere (dihydropyridiner) →↓ Reninhemmere ↓↑˟ ↑↓˟ NSAIDs Reninhemmer: Rasilez. Nevne øvrige feilkilder: p-piller – påvirker ikke PRA, men senker DRC. Menstruasjonssyklus? Antidepressiva? ˟Reninhemmere senker plasma renin-aktivitet (PRA), men øker direkte aktiv renin-kons. (DRC). ARR øker ved bruk av PRA, senkes ved bruk av DRC Med Stud 2016

17 Medikamenter som ikke påvirker utredning
Alfablokker: doxazosin (Carduran®) Non-dihydropyridin kalsiumblokker: verapamil slow-release (Isoptin retard®) Med Stud 2016

18 Screening Aldosteron-renin ratio (ARR)
Beste tilgjengelige screeningtest Anbefalt sitte (5 min.) morgen/formiddag ARR grenseverdi avhengig av analysemetode for renin og aldosteron Gir grunnlag for å gå videre til diagnostisk test. HUS: PRA ug/l/h. Aker: PRA nmol/l/h. St.Olavs: (DRC) ng/L. Bruker A/R >150. Plasma-aldosteron >415 pmol/l i tillegg? Plasma-aldosteron-kons >140 pmol/l? Med Stud 2016

19 ARR grenseverdier for positiv test i bruk i Norge, avhengig av renin-analyse
Benyttes ved ARR > 1000* Plasma-renin-aktivitet (nmol/l/t) Oslo Universitetssykehus ARR > 150 Direkte renin-konsentrasjon (ng/l) St. Olavs Hospital ARR > 35** ARR > 50*** Direkte renin-konsentrasjon (mIE/l) Haukeland Universitetssykehus ARR grenseverdi Renin-analyse Benyttes ved ARR > 1000* Plasma-renin-aktivitet (nmol/l/t) Oslo Universitetssykehus ARR > 150 Direkte renin-konsentrasjon (ng/l) St. Olavs Hospital ARR > 35** ARR > 50*** Direkte renin-konsentrasjon (mIE/l) Haukeland Universitetssykehus Alle forutsetter normokalemi. Aldosteron måles i pmol/l ved alle sykehusene. * Forutsetter samtidig aldosteron > 416 pmol/l. **Ved samtidig aldosteron > 300 pmol/l. ***Ved samtidig aldosteron pmol/l Alle forutsetter normokalemi. Aldosteron måles i pmol/l ved alle sykehusene. * Forutsetter samtidig aldosteron > 416 pmol/l. **Ved samtidig aldosteron > 300 pmol/l. ***Ved samtidig aldosteron pmol/l Med Stud 2016

20 Diagnostiske tester Intravenøs saltvannsbelastning
Fludrokortison suppresjonstest Oral saltbelastning Kaptopril belastningstest Ikke internasjonal konsensus for å anbefale en test fremfor de andre. Norge/Europa: i.v. saltvannsbelastning mest brukt Med Stud 2016

21 I.v. saltvannsbelastningstest
2000 ml NaCl 0,9 % i.v. over 4 timer Teststart kl Blod til analyse av renin, aldosteron, kortisol og kalium før infusjonsstart og rett etter avslutning av test Medikamentseponering 2-4 uker i forkant Korrigere hypokalemi i forkant. Hypokalemi reduserer aldosteron og ARR. Kontraindikasjoner: ukontrollerbar HT, nyresvikt, hjertesvikt, arytmier eller alvorlig hypokalemi. Pasienten ligge minst 60 min. før og under hele prosedyren Med Stud 2016

22 Tolkning saltvannsbelastning
Manglende suppresjon av aldosteron etter saltvannstilførsel bekrefter diagnosen Aldosteron >280pmol/l: PHA svært sannsynlig Aldosteron pmol/l: gråsoneverdier, klassifiseres vanligvis som PHA Aldosteron < 140 pmol/L: PHA usannsynlig Feilkilder: medikamenter, hypokalemi, høyt/lavt saltinntak i kost. Korrigere hypokalemi i forkant. Hypokalemi reduserer aldosteron og ARR. Kontraindikasjoner: ukontrollerbar HT, nyresvikt, hjertesvikt, arytmier eller alvorlig hypokalemi Med Stud 2016

23 CT binyrer Anbefales hos alle ved bekreftet PHA
Adenomer? Unilateral eller bilateral hyperplasi? Karsinom? Begrensninger ved CT-undersøkelse Begrensninger CT: ikke-hormonproduserende adenomer vanlig >40 år, vanskelig å skille små adenomer fra hyhperplasi, strålebelastning, sensitivitet 785 og spesifisitet 75% for å detektere unilat. aldosteronoverprod. Med Stud 2016

24 Binyrevenekateterisering
Utføres ved OUS og HUS Anbefalt prosedyre for å skille mellom overproduksjon av aldosteron fra en eller begge binyrer! Kan utføres med eller uten Synactheninfusjon Vanskelig prosedyre, krever erfaren radiolog. Spesielt hø. binyrevene vanskelig med representative prøver. «Gullstandard, men manglende konsensus mht cut-off verdier. Hypokalemi feilkilde – hemmer aldosteron og kan maskere unilateral sykdom. Pasientnær kortisolanalyse Med Stud 2016

25 Tolkning binyrevenekateterisering
Tolkning avhenger av om prosedyre med/uten Synachten! Definisjon Formel Klinisk betydning Anbefalte cut-off Selektivitetsindeks (SI) Kortisol binyrevene/kortisol perifer vene SI over cut-off: rett kateterposisjon i binyrevene Uten Synachten: SI ≥2 Med Synachten:SI≥5 ̽ Lateraliseringsindeks (LI) A/K dominant binyrevene/ A/K kontralateral binyrevene LI over cut-off: lateralisering av aldosteron-overproduksjon Uten Synachten: LI ≥2 Med Synachten: LI ≥4 (LI 3-4 gråsone) Nevne kontralateral suppresjonsindeks A/K = aldosteron/kortisol ratio ̽Expert Consensus Statement (2014) anbefaler SI ≥ 3 ved Synacthen Med Stud 2016

26 Young et al, Surgery 2004

27 BEHANDLING Kirurgisk behandling Medisinsk behandling
Ved aldosteronoverproduksjon fra en binyre. Laparaskopisk adrenalektomi HT helbredet hos % Medisinsk behandling - Ved aldosteronoverproduksjon fra begge binyrer Bedrer BT og s-kaliumverdier hos nær 100 % postoperativt Med Stud 2016

28 Medikamentell behandling
Mineralkortikoidreseptor (MR)-antagonister: Spironolakton – 1.valg Startdose 12,5 – 25 mg x1 daglig. NB bivirkninger! Eplerenon Startdose 25 mg x 2 daglig. Selektiv MR-antagonist. Mindre bivirkninger. Kaliumsparende diuretika: Amilorid Blokkerer aldosteronsensitive Na-kanaler i samlerørene i nyrene Ikke anbefalt som 1.linjevalg (vedvarende aldosteroneffekter øvrige organer) Bivirkninger spironolakton: impotens, red. libido, gynekomasti: kvinner: menstr. Forstyrrelser, ømme bryst.Amiloride: Ikke anbefalt som 1. linjevalg pga vedvarende hyperaldosteronisme med mulig vedv. Kardiovaskulær økt risiko. Moduretic mite/Normorix mite = amilorid og hydroklortiazid Med Stud 2016

29 Oppsummering PHA PHA er vanligste årsak til sekundær hypertensjon
Sannsynlig fortsatt underdiagnostisert Økt kardiovaskulær, renal og metabolsk risiko Viktig å diagnostisere PHA, da det finnes effektiv behandling Tenk mulig PHA hos din hypertensjonspasient! Bedret BT-nivå og redusert aldosteronivå etter behandling minsker kardiovaskulær risiko Med Stud 2016

30 Takk for oppmerksomheten!