Utvikling og testing av legemidler Steinar Ø Thoresen Medisinsk direktør GlaxoSmithKline Professor dr med Universitetet i Bergen

Oppdrag Fortelle om prosessen for et legemiddel fra ide til salg i apotek Fortelle litt om regelverket for å få godkjent en medisin i Norge Beskrive testmetodene som benyttes (f.eks. dyreforsøk), omfang, referansegrupper I hvilken grad kan bivirkninger tolereres? Hvilke etiske hensyn må tas under uttesting? Hvilken rolle har plaseboeffekter i en medisins virkning?

GlaxoSmithKline (GSK) Ett av verdens største forskningsbaserte legemiddelselskaper 100 000 ansatte, hvorav 20 000 i forskning Forskningsbudsjett 42 milliarder Nkr 30 legemiddelutprøvinger i Norge per idag 100 ansatte i Norge

Utvikling av legemidler Nær 100 % av alle nye medisiner og vaksiner forskes fram og utprøves i regi av legemiddelindustrien. Utprøvingen skjer i nært samarbeid med helsetjenesten gjennom kontrollerte kliniske studier, og det er derfor svært viktig at norsk helsesektor er en attraktiv arena for kliniske studier. Kliniske studier er viktige for å bringe nye behandlingsmetoder til pasientene, og for å gi beslutningstakere et godt dokumentasjonsgrunnlag for prioritering og innføring av ny behandling.

Utvikling av legemidler Det tar 10-15 år å utvikle et legemiddel Koster 10-15 milliarder Nkr Mindre enn 10 % av lovende substanser blir godkjent medisin og svært få av disse gir stor profitt tilbake til industrien

5.03 Antall nye kliniske studier

5.04 Antall kliniske studier i regi av legemiddelindustrien

5.05 Sentre og pasienter i kliniske studier i regi av legemiddelindustrien

2.03 Finansiering av legemiddelforbruket

5.08 Investering i FoU på ulike terapiområder i Norge

Hvordan starter legemiddel utprøving It can take up to 15 years to progress from a promising idea in the research laboratory to receiving approval from regulators. We might investigate 5,000 or more different chemicals to identify just one that can be tested in humans. We begin the search for a new medicine by looking into what processes in the body lead to a disease or create the symptoms. This starting point is based on both our own research and broader knowledge within the scientific community.

2001 2006

PATIENTS WITH SAME DIAGNOSIS ARE NOT ALL THE SAME One treatment and one dose does not fit all Increased risk of adverse side effects of treatment Predicted good response to therapy or combination of therapies Predicted poor or no response to therapy or combination of therapies Increased likelihood of toxicity of therapy or combination of therapies The goal of individually tailored treatment is to change this and to identify the individuals who will have a good response to treatment have poor or no response to treatment or experience a toxic response to the treatment or even enduring adverse side effects of the treatment By identifying non-responders to treatment other treatments can be administered giving a reduced risk of disease relapse Individuals who are at increased risk of toxicity or are likely to experience adverse side effects of the therapy can be given alternative treatments or a reduced dose reducing their risk Administer alternative treatment or dose

MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) Lapatinib acts intracellularly, directly and effectively inhibiting downstream signalling Ligands Other ErbB ErbB2 Lapatinib Lapatinib PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) Proliferation Cell cycle, survival

ASCI: Antigen Spesific Cancer Immunotherapy Draining Lymph Node Naive CD8 Lymphocyte + Antibody production Naive CD4 Lymphocyte Helper T-Cells ASCI Tumor Cytolytic T-cells The theoretical mechanism of action of ASCI is the following. Upon administration of the ASCI, the recombinant protein is taken up by antigen-presenting cells at the injection site (A). These cells will migrate to the lymph node (B) and present peptides derived from the injected recombinant protein to CD4 and CD8 T-cells, upon combination with MHC class I or II molecules. This epitope presentation may lead to the activation of these T-cells; activated T-cells will then recognize the epitopes on the surface of tumor cells (C), leading to the recruitment of several immune effector cells, the secretion of cytokines and eventually the lysis of the tumor cells in a highly specific manner. ASCI injection site

Votrient mekanisme og Tumor angiogenesis Oncogenes, Hypoxia VEGF, Ang1, Ang2, PDGF, HGF, FGF, TGFα EMC degradation Blood Vessel 16

Formation of new tumour vasculature Tumor angiogenesis Formation of new tumour vasculature Oncogenes, Hypoxia EC proliferation & migration Blood Vessel 17

Videre utvikling Once we have identified our hits, we narrow down the number of possible compounds by further testing, to come up with lead compounds. Our lead compounds may need to be 'improved' - we may modify them using chemistry to enhance different properties. Ideally we look for compounds that: selectively hit the target for the disease processes can be safely absorbed by the body reach the appropriate point in the body to find the target remain in the system long enough to have an effect can be manufactured to produce a stable preparation convenient to use have few side effects

Plan for utprøving Before any trial in humans can start, a plan is developed that defines what the trial would involve. The plan will be carefully considered by an ethical review committee of experienced independent medical and scientific practitioners. This committee has the power to reject or stop a clinical trial at any time. New medicines must go through three phases of human testing before they can be approved for use. The safety of those who take part in clinical trials is of paramount importance. All our clinical trials follow the guidelines developed by the International Conference on Harmonisation (ICH), and the World Medical Association Declaration of Helsinki on the Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (2008).

Godkjenninger Før en klinisk studie kan starte i Norge kreves en godkjenning fra Statens legemiddelverk, Regional komité for forskningsetikk, og i enkelte tilfeller fra Helsedirektoratet og Bioteknologinemnda

Phase 1 make sure that the new medicine presents no major safety issues clarify that it can reach the targeted body area, and remain there long enough to deliver its benefits gain preliminary evidence that it could offer therapeutic value, or prevent the disease or condition

Phase 2 effectiveness in treating the condition effectiveness in preventing the condition (if the volunteer does not already have it) appropriate dosing levels

Phase 3 demonstrate the safety and effectiveness of the new medicine or vaccine in the typical patient likely to use it confirm effective dosing levels identify side effects or reasons why the treatment should not be given to people with the condition in question (known as ‘contraindications’) build knowledge of the benefits of the medicine or vaccine and compare them with any risks compare results against any currently achieved by existing treatments

Utvikling av legemidler Prekliniske undersøkelser er forskning som i hovedsak gjennomføres før man starter utprøving på mennesker. Dette er påkrevd for blant annet å undersøke legemidlets toksiske effekter før man prøver det ut på mennesker. Fase I Første undersøkelser på mennesker. Ofte studier på et mindre antall friske frivillige (20–50 personer pr studie) Fase II Legemiddelet prøves ut på pasienter med aktuell sykdom (100–200 pasienter pr studie) Fase III Sammenlignende studier med placebo eller annet legemiddel (500–5000 pasienter pr studie) Fase IV Studier som gjøres på registrerte legemidler for å øke kunnskapen om produktet i en klinisk hverdag.

Godkjenning av legemidler Produsenter som ønsker å selge sine legemidler på det norske markedet, må søke om markedsføringstillatelse. Søknaden sendes Statens legemiddelverk. EØS-avtalen har medført at Norge har det samme regelverket for legemidler som EU. Kravene til søknadens utforming og innhold er også felles. For at Statens legemiddelverk skal kunne gi markedsføringstillatelse, må produsenten i søknaden dokumentere legemidlets farmasøytiske kvalitet, sikkerhet og (medisinske) effekt. Dette gjøres ved at søknaden vedlegges blant annet kjemisk, farmasøytisk, biologisk, preklinisk og klinisk dokumentasjon.  Statens legemiddelverk vurderer på grunnlag av innsendt dokumentasjon om legemidlet har en nytte som overstiger risikoen ved bruken av legemidlet. Markedsføringstillatelse kan bare utstedes dersom legemidlet har et positivt nytte/risikoforhold.

Sentral godkjenning av legemidler Noen legemidler skal eller kan godkjennes i sentral prosedyre. Da sendes søknaden til Det europeiske legemiddelkontoret (EMA). EMA gir to av EØS-landene i oppdrag å vurdere søknaden. Søknaden vurderes deretter av EMAs ekspertkomité som består av representanter fra medlemslandenes legemiddelmyndigheter, herunder representanter fra Norge. Komiteen lager en innstilling som oversendes EU-kommisjonen. Er innstillingen positiv, vil Kommisjonen normalt fatte vedtak om markedsføringstillatelse som er gyldig i alle EUs medlemsland. Norge og Island må imidlertid fatte egne nasjonale markedsføringstillatelser innen 30 dager etter at kommisjonen fattet sitt vedtak.

Placebo Studier med aktiv virkestoff sammenlignet med narremedisin Blir mer og mer sjeldent Man ser regelmessig effekt av placebo behandling ( 20-30%) Men sjeldent effekt i studier med harde endepunkter som død, spredning av svulst og objektive målinger

Standard Protokoll Bakgrunn Formål Endepunkter Statistikk-power Logistikk Bivirkninger Tidslinjer Etiske aspekter Publisering

COMPARZ was designed to provide a direct comparison of the efficacy, safety, and tolerability for pazopanib and sunitinib The aim of the study is to detect non-inferiortity of pazopanib to sunitinib The 95% CI upper limit of the non-inferiority margin was defined to be < 1,25 to demonstrate non-inferiority Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499

Comparz Study design1 Pazopanib 800 mg qd Continuous dosing Randomised 1:1 Open Label N=1110 Sunitinib 50 mg qd 4 wk on/2 wk off Pazopanib 800 mg qd Continuous dosing Key Eligibility Criteria Advanced/metastatic RCC Clear-cell histology No prior systemic therapy Measurable disease (RECIST 1.0) KPS ≥70 Adequate organ function Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499.

Comparz Endpoints and statistics Primary endpoint:1 PFS determined by Independent Review PFS non-inferiority demonstrated if upper bound of 95% CI for HR<1.25 631 PFS events needed for 80% power Secondary endpoints:1 Overall survival Response rate Safety Quality of life Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499.

Comparz Primary Endpoint: Progression-free Survival (independent review) Median PFS (95% CI) Pazopanib 557 8.4 mo (8.3, 10.9) Sunitinib 553 9.5 mo (8.3, 11.1) HR (95% CI ) = 1.047 (0.898,1.220) Pazopanib Sunitinib Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499

Other selected class effect AEs Dysgeusia 26 36 0.71 0.60, 0.86 Table: LBA8_PR Pazopanib N = 557 Sunitinib N = 553 Hazard Ratio 95% CI PFS (IRC, primary) Median (mo) 8.4 9.5 1.0466 0.8982, 1.2195 PFS (investigator) 10.5 10.2 0.998 0.863, 1.154 OS 28,4 29.3 0.91 0.76, 1.08 ORR (IRC) P = 0.03 P = 0.03 31 % 25 % – Most common AEs (≥40%) Any Grade, % N = 554 N = 548 Risk Ratio Diarrhea 63 57 1.09 0.99, 1.20 Fatigue 55 0.87 0.79, 0.96 Hypertension 46 41 1.14 1.00, 1.31 Nausea 45 0.98 0.86, 1.11 Hand-foot syndrome 29 50 0.59 0.50, 0.68 Other selected class effect AEs Dysgeusia 26 36 0.71 0.60, 0.86 Dyspepsia 14 24 0.58 0.45, 0.75 Hypothyroidism 12 0.50 0.38, 0.65 Mucositis 11 0.43 0.33, 0.56 ALT increase 31 18 1.74 1.40, 2.17 AST increase 27 1.49 1.19, 1.87 Neutropenia 0.41 0.31, 0.54 Thrombocytopenia 10 34 0.30 0.23, 0.40 Anemia 7 19 0.36 0.26, 0.52 Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499

Hvorfor rapportere bivirkninger? Etiske og lovpålagte grunner, forpliktelser fra myndigheter Identifisere risikofaktorer hos pasienter Oppdage sjeldne hendelser Utvikle en troverdig sikkerhetsprofil over tid Ivareta pasientsikkerheten

Definisjoner Adverse Event: En uønsket medisinsk hendelse i en pasient eller klinisk forsøksobjekt som får et legemiddel og som ikke trenger å ha en sammenheng med preparatet

Eksempler: Uønsket medisinsk hendelse Unormale verdier i eks blodprøver Manglende effekt I forbindelse med klage Medisineringsfeil, feiladministrasjon Overdose Misbruk, avhengighet Interaksjoner med legemidler, mat

Eksempler: Graviditet, amming Seponeringsreaksjoner Medfødte misdannelser/abnormaliteter Hendelser relatert til device/utstyr Død/fatale tilfeller Eksponering ved uhell Bruk utenfor indikasjon Mistenkt overføring av infeksiøs agent via legemiddel

Takk for oppmerksomheten; spørsmål?