Komplekse lipider Komplekse lipider utgjør viktige bestanddeler i membraner Mange komplekse lipider finnes i store mengder i nervevev Sphingomyelin finnes.

Presentasjon om: "Komplekse lipider Komplekse lipider utgjør viktige bestanddeler i membraner Mange komplekse lipider finnes i store mengder i nervevev Sphingomyelin finnes."— Utskrift av presentasjonen:

1 Komplekse lipider Komplekse lipider utgjør viktige bestanddeler i membraner Mange komplekse lipider finnes i store mengder i nervevev Sphingomyelin finnes for eksempel i store mengder i myelinskjeder: Glykosphingolipider (”glykolipider”) finnes i ytre lag av plasmamembranen. De er viktige i: - Interaksjon mellom celler - Vekst - Utvikling (bidrar til å styre cellelokalisering m.m.) - Antigen (viktig bestanddel av blodgruppe-antigener) Defekter i degradering av komplekse lipider gir (sjeldne) arvelige sykdommer (Gaucher’, Niemann-Pick, MLD, Fabry’s, og Tay-Sachs sykdoms m.m.)

2 Klassifikasjon av komplekse lipider Acylglyceroler (MG, DG, TG); glycerol og 1, 2 eller 3 fettsyrer - Triacylglycerol (TG): Den kvantitativt viktigste formen for lipid i lagerfett i kroppen og i mat - I fettvev er TG lagret i en nesten helt dehydrert tilstand Glycerofosfolipider (vanligvis kalt fosfolipider) - bygger opp lipid dobbeltmembraner Sphingolipider er viktige både i membraner og i nervesystemet (Fosfoglyserider (glycerofosfolipider, & sphingolipider))

3 I. Biosyntese av Triacylglycerol (TG) TG syntetiseres vesentlig i lever og i fett celler (samt i tarmceller som absorberer fettsyrer) 2 prekursorer kreves: i) L-glycerol 3-fosfat ii) Fettsyre bundet til CoA (acyl-CoA)

4 Fra Champe, Harvey & Ferrier, Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 16.13. Glycerol kinase finnes bare i lever Dannelse av glycerol-3-fosfat

5 Adipocytter tar opp glukose bare når insulin er tilstede - Når plasma-glukose og insulin er lavt dannes svært lite glycerol 3-fosfat i adipocytter og de kan ikke danne TG (insulin fører til at GLUT4 transporteres fra cytoplasma til plasmamembranen) - Glukose stimulerer lipogenese ved å omsettes til glycerol 3-fosfat Reproduced from Champe & Harvey, Biochemistry, 2 nd Edition, Fig. 16.7. - Fettsyrene som trengs til TG syntese kommer fra VLDL og chylomicron - Fettsyrer må aktiveres til fettsyre acyl-CoA før det kan dannes TG

6 Biosyntese av triglycerid (1) 123123 Trinnene omfatter: a) Acylering av 2 fri OH-grupper i glycerol ved acyl-CoA; - Gir i første trinn lysofosfatidat; og i andre trinn fosfatidat - enzyme som katalyserer reaksjonen er glycerol fosfat acyltransferase. Fra Champe, Harvey & Ferrier, Biochemistry, 2nd Edition, Fig. 17.14. 123123 123123 123123

7 123123 b) Fosfatidat blir hydrolysert av fosfatidate fosfatase til diacylglycerol. Diacylglycerol er nøkkelmolekyl i fosfolipid biosyntese og for TG. c) Diacylglycerol reagerer med et tredje molekyl acyl-CoA ved diacylglycerol acyltransferase slik at det dannes triacylglycerol (TG) NB: I enterocytter i tarmmucosa dannes TG fra 2-monoacylglycerol og 2 acylCoA ved spesifikke acyltransferaser. Fra Champe & Harvey, Biochemistry, 2nd Edition, Fig. 17.14. 123123 123123 123123 Biosyntese av triglycerid (2)

8 Pathways of triglyceride synthesis Diacylgycerol can be formed from monoacylglycerol by the action of MGAT (acyl CoA:monoacylglycerol acyltransferase) or from glycerol 3-phosphate via a phosphatidatic acid intermediate in different tissues. Until now, however, the condensation of diacylglycerol and acyl CoA to give triacylglycerol was felt to occur only through the action of a single enzyme, DGAT. ("R" groups indicate fatty acyl chains.) From C.R. Kahn, Nat Gen 2000

9 II: Fosfolipider med glycerol (hovedmengden) A. Strukturer - Strukturelt derivat av L-glycerol 3-fosfat - To hydroksyl grupper er esterifisert til fettsyrer - Den tredje hydroksylgruppen er esterifisert til fosfat-derivat Fra Lehninger, Biochemistry, 2 nd Edition, Fig. 11-10. Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 11-8.

10 De kvantitativt viktigste fosfolipidene i mennesket er: -fosfatidylcholin (lecithin) -fosfatidylethanolamin (cephalin) -fosfatidyl serin -fosfatidyl-inositol

11 Serin + PA fosfatidylserin Ethanolamin + PA fosfatidylethanolamin Cholin + PA fosfatidylcholin Glycerol + PA fosfatidylglycerol Inositol + PA fosfatidylinositol De polare “hodegruppene” i fosfolipider er:

12 Fra Champe & Harvey, Biochemistry, 2 nd Edition, Fig. 18.2. Net Negative Charge Phosphatidic Acid Choline Headgroup Neutral Net Negative Charge Neutral Net Negative Charge - A 2 nd glycerol-based phospholipid

13 De ulike fosfolipidene har forskjellige funksjoner i membraner (strukturelle, interaksjon med proteiner m.m.) Fosfolipider blir hydrolysert av spesifikke fosfolipaser som kalles A 1, A 2, C, and D. Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 11-13.

14 Fosfolipaser har 2 hovedfunksjoner: i)Fordøyelses-enzymer ii) Dannelse av aktive signalmolekyler eller deres prekursorer Fra Champe, Harvey & Ferrier, Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 17.11.

15 B. Prinsippskisse – biosyntese av TG og PL NB: Flere trinn utelatt i PL-syntese (For å sette på “hodegruppen” må man gå en omvei som krever CTP) Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 21-19. PL TG 123123

16 Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 21-22. En av hydroksylgruppene i glycerol “lades” med CDP, slik at Det dannes CDP-diacylglycerol – Det kan skje på to måter CTP + Phosphatidic acid CDP-Diacylglycerol + PPi (X) 1) X + ATP X-P + ADP 2) X-P + CTP X-CDP + PPi (CDP)

17 III. Sphingolipider A.Sphingosin Sphingosin dannes fra palmitoyl-CoA og serin Sphingolipider er komplekse lipider med: S phingosin + en fettsyre + en polar “hodegruppe” I denne typen PL finner man den langkjedete “aminoalkoholen” sphingosin eller dihydrosphingosin i stedet for glycerol. Sphingosin dannes fra: Palmitoyl-CoA + serin (kompleks reaksjon) Fra Lehninger, Biochemistry,Fig. 11-15.

18 Sphingolipider er viktige både i planter og dyr; for: i) blood type spesifisitet ii) organ og vevstype spesifisitet iii) vevsimmunitet iv) celle-celle gjenkjenning De finnes i store mengder i hjerne og nervevev Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, Fig. 11-10.

19 Ceramide Er sphingosin med en mettet eller umettet langkjedet fettsyre i amidbinding til sphingosin Ceramid ligner på diacylglycerol (DAG) Ceramid er et viktig signalmolekyl (som DAG) Fra Mathews, van Holde, & Ahern, Biochemistry, 3 rd Edition, p. 323. Ceramide Fra Lehninger, Biochemistry, 2 nd Edition, Fig. 11-15.

20 B. Undergrupper av sphingolipider De mest vanlige er : - sphingomyeliner - cerebrosider (glycosphingolipider) og sulfatider (= sulfatert cerebrosid) - gangliosider

21 Sphingomyeliner inneholder: phosphorylethanol-amine; eller phosphorylcholin som polar “hodegruppe” esterifisert til 1-hydroxyl i ceramid. (en slags phospholipid) Fra Mathews, van Holde, & Ahern, Biochemistry, 3 rd Edition, p. 323. Fra Lehninger, Biochemistry, Fig. 11-16. (1)

22 2. Glycosphingolipider Inneholder et monosakkarid knyttet til 1-OH i ceramid (der den “polare hodegruppen” finnes i sphingomyeliner) En undergruppe er cerebrosider som enten inneholder galactose (galactocerebrosides) eller glukose (glukocerebro-sider) knyttet til ceramid.

23 Galactocerebrosider finnes i plasma membraner nervevev GalCer kan bli sulfatert ved en sulfotransferase til GalCer-sulfatid som det er mye av i myelinskjeden. (ved metakromatisk leukodystrofi, MLD, er det mutasjon i arylsulfatase og GalCer-sulfatid kan ikke brytes ned Glucocerbrosider finnes i plasma membraner i ikke-neuronale celler. (ved Gaucher’s sykdom er det mutasjon i glucocerebrosidase, slik at glucocerebrosid ikke kan nedbrytes) Struktur til en galactocerbrosid med 24 karbon fettsyre Fra Lehninger, Biochemistry, Fig. 11-17.

24 3. Gangliosider: De mest komplekse sphingolipidene - Inneholder en oligosakkarid som hodegruppe + en eller flere residier med sialinsyre (N-acetylneuramin syre) lokalisert på enden av molekylet - Utgjør 5-8% av totale lipider i hjernen; > 20 typer er funnet - Sialinsyre gjør gangliosidene negativt ladet Fra Nelson & Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 3 rd Edition, p. 373.

25 Sphingolipidoser – lysosomale lagringssykdommer Gaucher’ sykdom (~ 1/40.000) Defekt i glukocerebrosidase Forstørret lever og milt, anemi, trombocytopeni. osteoporose, nevrologiske problem (noen) Flere undertyper (I, II, III). Autosomal recessive Dør i tenårene eller voksen (typeavhengig)

26 Eksempel på komplekst gangliosid

27 Niemann-Pick sykdom (syndrom) ● Insidens: 1/40.000 i Ashekenazi jøder (1/250. 000 i verden) ● Flere typer: NP-A (85%); NP-B og C (15%) ● NP-A, dør ca. 18 mnd gamle, NP-B og C i tenår/voksen) ● Forstørret lever, milt, akkumulasjon av lipider i hjerne, ataksi, taleproblemer, dystoni, demens, unormale bevegelser m.m. ● Autosomal recessive; Type A; mutasjon i en sphingomyelinase (SMPD1) Type B/C; NPC1 eller 2 (membranprotein for kolesteroltransport) Metakromatisk leukodystrofi (MLD) ● Insidens: 1/100.000 i snitt, opphopning (opp til 1/75) i noen etniske grupper ● Variabelt klinisk bilde, noen dør på tidlig barnestadium, noen unge voksne ● Akkumulasjon av sulfatider i celler; muskelsvakhet og atrofi, degen. av myelin- skjeden, nevrodegenerasjon, kramper, blindhet og demens (tap av «hvit hjernesubstans» = leukodystrofi) ● Mutasjon i arylsulfatase-genet. Autosomal recessiv.