24.11.2010 v/ PhD stipendiat og overlege Anne Tandberg Barnløshet 24.11.2010 v/ PhD stipendiat og overlege Anne Tandberg

Infertilitet -definisjon “Infertility is the inability to conceive a child. A couple may be considered infertile if, after two years of regular sexual intercourse, without contraception, the woman has not become pregnant” (ref: www.who.int ).

Infertilitet - et luksusproblem? Hyppighet: 10-15 % av alle par. Vanligvis: 60% konsepsjon innen 1 år m/r.m. samliv. 80- 90 % gravide innen 2 år. Psykiske implikasjoner savn/sorg -”overveldende, invaderende følelse av tap” Sosiale implikasjoner familie, venner

Økende forekomst av ufrivillig barnløshet Hvorfor? Innføring av sikker og enkel prevensjon i 60-årene gav kvinnene mulighet til å utsette å få barn til seinere i livet. Maternell alder ↑ Naturlig fertilitet starter med å synke fra 30 år Partnerskifte vanligere → lengre intervall mellom graviditetene

Hvem er ”årsaken” til infertilitet? "Skyld-fordeling": 33% kvinnelig faktor 33% mannlig faktor 33% ukjent ofte kombinerte årsaker

Årsaker til infertilitet, kvinnen Mekaniske (tette eggledere) Hormonelle (anovulasjon, PCOS) Prematur ovarie feil (POF- aldersbetinget) Endometriose Genetisk

Mekaniske årsaker -eggledere- Sactosalpinges, sequele etter oppadstigende infeksjon Appendicitis m/peritonitt Endometriose Sequele etter tubar graviditet Tidligere sterilisert

Hydrosalpinx Skadevirkninger? Reflux (mekanisk washout) Irreversibel skade av endometriet samtidig med den akutte tube-skade Frigjøring av inflammatoriske subst. via lymfatiske system Cytokiner,lymfokiner prostagl, leukotriener Embryotoxisk? Mix av alt

Årsak -uterus- Uterine synechier Myoma uteri Ashermans syndrom (etter utskrapning) Myoma uteri submucøse myomer? Multiple store myomer bør ennucleeres Endometriepolypper-betydning? Oppregulering og nedregulering av hundrevis av gener under mens.syklus. (Genomic studies v/micro array).

Myoma uteri Insidens: 20-50% av kvinner i fertil alder Finnes hos 5- 10 % av infertile Assosiert med gjentatt spontanabort Usikker assosiasjon med infertilitet Anatomiske forandringer kan forstyrre implantasjon Uterin funksjon affisert (kontraktilitet) Endometriets sirkulasjon forstyrret.

Myomer Intramurale myomer ekstirperes hvis kaviteten er kompromittert. Myomer > 6 cm fjernes v/ kirurgisk ekstirpasjon (vil alltid deformere) Residiv vanlig- husk timing! Graviditet 4-6 mnd etter myomectomi ok.(?) Rupturfare liten.

Årsak -uterus- Endometriets sammensetning Er endometriet i riktig fase? oppregulering og nedregulering av hundrevis av gener under mens-syklus (Genomic studies v/ micro array, mye er ukjent her) Corpus luteum/progesteron påvirkning Østrogenreseptor-funksjon forstyrret? Lavt endometrium til tross for adekvat østrogennivå Oppregulering og nedregulering av hundrevis av gener under mens.syklus. (Genomic studies v/micro array).

Medfødte årsaker Agenesi av vagina Agenesi av uterus oppdaget tidligere, disse jentene har aldri hatt mentruasjon. NB: Uterus didelphys eller hjerteformet livmor er ikke årsak til infertilitet

Årsaker -endokrine- Hypothalamus-svikt (GnRH) Hypofysesvikt (FSH, LH) Craniopharygeom/ metastaser Congenital (Kallmanns syndrom), vasculær necrose, infeksjon, stråling, kirurgi Psykogen/ emosjonell Hypofysesvikt (FSH, LH) medfødt adenomer/ meningeomer Ovariedysfunksjon (polycystisk ovariesyndrom)) Ovarialsvikt Premenopausal ovarialsvikt (POF) Climakterium praecox Gonadedysgenesi, mosaikk (45,XO)

Årsaker -endokrine- Ovariedysfunksjon (polycystisk ovariesyndrom)) Ovarialsvikt Pre-menopausal ovarialsvikt (POF) Climakterium praecox Gonadedysgenesi, mosaikk (45,XO)

Anti Müller Hormon (AMH) Markør på ovarial reserve:- produseres i primær og preantrale og små antrale (gonadotropinuavhengige) follikler. Varierer lite gjennom menstruasjonsyklus Antallet antrale follikler er proporsjonalt med antall primordialfollikler, og AMH kan derfor brukes som mål på fertilitetspotensiale Er aktuell ved utredning og behandling av infertilitet.

AMH Optimal fertilitet: 4.0-6.8 μg/l Tilfredsstillende : 2.2-4.0 μg/l Lav fertilitet: 0.3-2.2 μg/l Meget lav/menopause : <0.3 μg/l (Obs: to måleenheter eksisterer, pmol/l skal bli den vanligste)

Hva kan vi bruke AMH til i infertilitetsutredning? Avhengig av alder Korrelerer med s-FSH? Prediktor for OHSS- risiko? Prediktor for graviditet?

Endometriose og infertilitet Ca 13% av infertile har endometriose Stadium I-II: Infertilitet pga immunologiske forhold antistoff mot Transferrin og Alfa 2-HS glycoprotein Økt forekomst av makrofager og interleukin-6 i peritonealvæsken → embryotoxisk?? Stadium III-IV: Eggledere ofte ødelagt Ovariefunksjon/ oocyttkvalitet kan være nedsatt pga endometriomer.

Årsaker -genetiske- 10% av infertile kvinner Medfødt Turner-mosaikk (=nedsatt ovarialreserver) Translokasjoner eks: Robersoniansk translokasjon på kromosom 14/15 vil gi habituell abort. (Er PCOS genetisk?)

Årsaker, utredning og behandling Mannlig infertilitet Årsaker, utredning og behandling

Hva skjer i testis? Vekst fra 2 til 20 ml i puberteten Tubuli seminiferi (1800m) Sertoli-celler Spermatogonier Interstitium Leydigceller Kapillærer Fibroblaster

Spermatogenese -tar 74 dager- Spermatogenese- fra spermatid til sperm Sædceller produseres fra germinalepitelet i tubuli seminiferi, modnes i epididymidis (treningsleir) Dannelse av akrosomkappen, motta reseptor for Zona Pellucida. Forandring av kjernen → kondensering av DNA Utvikling av halen Omorganisering av cytoplasma og celleorganeller

Hormonell kontroll LH stimulerer Leydig celler til testosteronproduksjon. (100xserum) Testosteron omdannes (reduseres) i målorgan til 5-αDHT. FSH stimulerer: Sertoli-og germinalcellene til vekst og differensiering Sertolicellene til å produsere Inhibin og Activin som stimulerer /hemmer hypofysens FSH-prod. Igangsettelse og vedlikehold av spermatogenesen.

Anatomi-fysiologi Leydigceller (interstitielle vev) produserer testosteron. 100 ganger så høy konsentrasjon i testis som i serum. Styrer modning av sædceller som tar 70 dager. Negativ feedback, slynge til hypofysen via Inhibin A. Skrur av og på FSH. I bitestikkelen lærer spermatozooa å svømme, får utlevert proteiner og zona pellucida-reseptorer (artsfilter, dvs sædcellene identifiserer menneskeegg) I Cauda Epid lagres nok sperm til 20 ejakulasjoner. Vesicula seminalis: 70 % av det totale sædvolum Prostata: 20-25% av totale sædvolum

Azoospermi Def: Ingen sædceller i ejaculat i minst to sædprøver Insidens: 1 % (10% hos infertile) Årsaker: Pre-testikulær Testikulær Post-testikulær

Azoospermi Pretestikulær Testikulær Genetisk (15%) Hypogonadotrop hypogonadisme (Kallman) Anabole steroider ? Testikulær Testikkelretensjon Malignitet/ sekundært etter cytostatika Orkitt / Traume? Genetisk (47,XXY)+AZF delesjoner på Y-kromosomet Sertoli only syndromet

Azoospermi Posttestikulær Obstruktiv Dysfunksjonell Cystisk fibrose- mangler vas deferens Sterilisering (vasectomi) Dysfunksjonell Retrograd ejakulasjon (Diabetes, Spinal cord injury)

Genetiske årsaker til infertilitet hos menn Finnes hos ca 15% av infertile menn Hyppigst: Klinefelters syndrom (47 XXY) Insidens: 0,1- 0,2% av nyfødte gutter Mikrodelesjoner av AZFc subtype på Y-kromosomet. Behandling med uthenting av sperm betyr lite for overføring av infertilitet til neste generasjon Koder for differensiering av Sertoli cellene.Parakrine faktorer som diff gonadocytter til spermatogonier+ spesialisering av interstitium til Leudigceller og kar.

Utredning av kvinnen Anamnese Alder Generell anamnese (svært kort, målrettet) Varighet av infertilitet Seksualanamnese (hvor ofte..?) Menarche-mens.forhold Dysmenorre? Dysparuni? Tidligere graviditeter? Kjente infeksjoner? Laparatomert? Medikamenter?

Utredning, 1.konsultasjon Generell klinisk undersøkelse (kort) Gynekologisk undersøkelse Cervix cyt Clamydia? Eksplorasjon Vag.UL

Utredning 1.konsultasjon forts. Rtg/UL Hystero-salpingografi eller Eksplorativ laparoskopi? Indikasjon? Risiko? Hormonutredning ovulasjon? Rekvirere s-progesteron i lutealfasen Hormonstatus under menstruasjon

Utredning/behandling Tubeplastikk? Så godt som sluttet med. Ingen prioritet i offentlig helsevesen. Salpingectomi før IVF? Hydrosalpinx synlig på UL Human Reprod.1999; 2762-2769. :Strandell et al. Clomifen-stimulering?

Utredning Anamnese Generell anamnese- kroniske sykdommer Barn fra tidligere forhold? Medikamenter? Kjente infeksjoner? Retentio testis som barn?

Mannlig infertilitet Utredning av menn må ta hensyn til at diagnostisering sjelden medfører bedret fertilitet. Vi har få teraputiske muligheter til å forbedre sædkvalitet. Diagnostisering er imidlertidig viktig. Menn savner ofte en forklaring på dårlig sædkvalitet. OBS: Testiscancer kan være årsak oligo/ azoospermi!

Klinisk undersøkelse Testis: Størrelse: Normalt: 4,0-5,5 cm (25 ml) Glatte, elastiske. Atrofiske testis er bløte, og < 2 cm (5 ml) Vas deferens skal identifiseres. Epididymidis palperes. Varicocele (palpable dilaterte vener langs chorda spermatica)

Sædundersøkelse Sædundersøkelse: Sædkvalitet kan variere, flere prøver ofte nødvendig. Hvert andrologisk laboratorium har sitt skjema. Gjør dere kjent med lokale rutiner. Hva forteller en sædanalyse? Bjørndahl L. Tidsskr Nor Legeforen nr 3, 2008; 128: 320-3

Sædundersøkelse Følgende parametre undersøkes: Volum (fullstendig prøve?) Viskositet Aggregasjon/ agglutinasjon Antall: Nedre grense: 20 mill/ml. Betydelig nedsatt < 10 mill/ml (=Oligozoospermi) Motilitet: Progressive motile: > 60% Raskt progressive motile: >25% Overlevelse Morfologi: > 7 % normale Usikker betydning

Behandling Tubefaktor:assistert befruktning Sædfaktor (male): Assistert befruktning Anovulasjon: Ovulasjonsinduksjon Clomiphencitrat (PERGOTIME®) FSH (Gonal F® el Puregon®) kombinert med LH (Ovitrelle®) Elektrokauterisering Vektreduksjon hos overvektige Metformin® (biguanid) ved PCOS v/ insulinresistens

Ovulasjonsinduksjon m/ clomifen-citrat Pergotime (50-150 mg) gis i 5 dager, fra 5. menstruasjonsdag.(spontan menstruasjon eller gestagen-indusert blødning) antiøstrogen virkning, vil trigge FSH utskillelse som stimulerer follikelutvikling S-progesteron på 20.-23. blødningsdag for å verifisere ovulasjon (>15 μmol/ l)

Henvisning Til assistert befruktning Personalia på både kvinne og mann Varighet av forhold/ barneønske Gen/gyn anamnese kvinnen Us.resultater kvinnen Kopi av hormonprøveprøvesvar Kopi av Rtg HSG svar Kopi av sædprøvesvar

Avslutning Avsluttende konsultasjon Oppsummering av funn, muligheter Støtte på videre valg

Behandlingstilbud Assistert Insem by Husband AIH Inseminasjon Stimulering med Clomifen eller FSH. Ultralydmonitoreringer for å vurdere antall og str av folliklene (ikke mer enn to follikler!) + endometrietykkelse. Ovulasjonsinduksjon (Ovitrelle eller Pregnyl) når folliklene har nådd 19 millim Inseminasjon etter 36 timer.

Donor-inseminasjon AID Fra 2005 ble sædgivers anonymitet opphevet. To sentra i Norge: Rikshospitalet Haugesund Barnet har rett til å få oppgitt sin biologiske far ved fyllte18 år.

Behandlingstilbud In Vitro Fertilisering (IVF) Etter hormonstimulering hentes det ut egg (oocytter) fra kvinnens eggstokker ultralydveiledet. Igjennomsnitt 8-10 oocytter pr behandling. Konsentrert og bearbeidet sæd tilsettes oocyttene, og befruktning vil skje i løpet av noen timer. Etter 2-3 dager settes et eller to befruktede egg inn i livmoren gjennom et tynt plastrør.

Pasientseleksjon Øvre aldergrense: < 38 år ved søknadstidspunkt –”inntil fylte 38 år” Samboere i minst to år Kunne norsk eller engelsk FSH i normalområde (<13IE v/3.-5. mens dg) Barn fra før. Dette aksepteres: 1)en har ikke barn 2)de har ett fellesbarn 3) de har et barn hver (???)

Behandlingsprotokoll IVF / ICSI starte med GnRH analog 21 syklusdag får en mens.lign blødning etter ca en uke starte med FSH injeksjoner (Gonal F eller Puregon Pen) ultralyd 5.+ 9. stim.dag for å kontrollere follikelvekst. Optimal dose? Sette LH (egentlig hCG) når minst tre follikler er 17 mm Egguthenting (ultralydveiledet , transvaginalt) < 36 timer etter LH inj Embryotransfer (innsetting) 2.-3.dag etter uthenting se hCG eller gravitest 14 dager etter embryo transfer

Mannlig infertilitet Behandling ICSI (mikroinjeksjon) Safe, godt dokumentert MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration) TESE (Testicular Sperm Ekstraksjon) Nye metoder, startet i Norge i januar 2005.

Embryokvalitet Befruktning Delingshastighet Fragmentering Størrelse på blastomerene Delingssymmetri? Mono-multinucleære?

Cryo (nedfrysning) Dersom det oppnås et overskudd av av befruktede egg av god kvalitet, tilbyr vi nedfrysning. Disse befruktede eggene kan tines senere. Ca 50% overlever, deler seg videre. De settes inn i livmoren under en naturlig menstruasjons-syklus et par dager etter at kvinnen har fått eggløsning.

Fra to til ett! The next step, moving from two to one embryo, is one that contains many more pitfalls. If you transfer two, the odds that a least one of them will have a good intrinsic implantation potential is substantially higher than when you transfer only one. So, whereas during the 3 and 2 embryotransfer years ( 1980-1998 ), not much attention had been give to a rigid, reproducible and prospectively validated morphological assessment of embryos because the hope was that there would be at least one very good one, when considering SET, is was clear from the beginning that some kind of embryo selection had to be carried out. Moreover, the paradigm of SET created a great opportunity to document observed IRs, whereas this is hadly possible when 2 or 3 embryos are transferred, because one never knwows for sure which embryo implants ( except if all implant ).

Elektiv single embryo transfer eSET Tvillingraten IVF/ICSI tidligere 25-35% Økt perinatal morbiditet og mortalitet pg prematuritet Økte kostnader under svangerskap og i neonatalperioden Ukjente kostnader videre både menneskelige og økonomiske Mål: eSET ved 60-70% av alle transfer Tvillingrate på 5%

Kostnader Assistert befruktning Reell estimert kostnad pr sykel uten medikamenter: kr 15 000 Paret betaler kr 1500 (10%) pr sykel Medikamentkostnad pr sykel: kr 8000-35000 Paret får dekket alt de legger ut over kr 15000 i løpet av tre forsøk. Fryseforsøk: Tidkrevende for klinikkene Foreløpig ingen egenandel eller takst.

Huske ved barnløshet Hvor lenge? Kvinnens alder? Har noen barn/graviditet før? Opplagt årsak? Hva er forsøkt? Sædprøve Hormonprøver Tubetesting Hva ønsker paret?