Tuberkulose,- nytt og nyttig Guri Hoven Lungeseksjonen, SSK 09.09.11

Latent tuberkulose Tuberkulosesykdom

Diagnostikk av latent Tb og Tb sykdom Behandling av latent Tb Tb sykdom

Hvilken tilstand skal diagnostiseres? Latent tuberkuløs infeksjon? Aktiv tuberkuløs sykdom? TST-tester > 100 år IGRA-tester TST > 200 antigen 1 2007 dyrkningsbekreftelse hos 245 av 307, altså 80%. Andelen lungetbc med dyrkningsbekreftelse var 81%(145), av disse kun 28% (41) direkte mikro positive. PCR: 71 pos, derav 16 på BAL, 24 på indusert sputum eller ekspektorat, de øvrige på annet materiale.

IGRA ( Interferon gamma release assay) IGT ( Interferon gamma immunological test) In vitro blodprøver av cellemediert immunrespons Tuberkulosebakterien har RD1 (Region of difference 1) ESAT-6 ( Early secretory antigenic target 6) CFP-10 ( Culture filtrate protein 10) BCG-stammene og atypiske mykobakterier har ikke RD1 (unntak: M. marinum, M.kansasii og M.szulgai) T-celler fra eksponerte personer produserer IFN-gamma når TB-spesifikke antigener blir tilsatt I motsetning til TST måler IGRA tilstedeværelsen av sirkulerende effektor T-celler TB.7.7

Nye spesifikke blodtester ved TB: IFN-γ baserte assay IGRA: Nye spesifikke blodtester ved TB: IFN-γ baserte assay Stimulering av T celler med M. tuberculosis spesifikke Ag: som mangler i BCG og andre mykobakterier Frigjort IFN-  måles med ELISA eller ELISPOT metode Bedre spesifisitet og sensitivitet Ikke kryssreaksjon med BCG vaksinering Ikke kryssreaksjon med ikke- humane mykobakterier Testen differensierer ikke mellom aktiv og latent TB Behovet for en bedre test har vært stort over lang tid og nå er det altså kommet en ny test som faktisk er både spesifikk og sensitiv mhp TB smitte: Dette er altså en immunologisk test basert på en blodprøve som undersøkes i laboratoriet: Og det vi i prinsippet gjør er å stimulere T celler med definerte protein Ag som er spesifikke for M. tuberculosis: ESAT-6 og CFP10. Dvs. at disse Ag mangler i BCG og atypesike mykobakterier. Hvis personen er smittet vil vi få en Th1 respons med sekresjon av IFN-g som da detekteres ved ELISA eller ELISPOT teknikk. Vi oppnår……….. fra fhi.no

IGRA QuantiFERON-TB GIT (ELISA) måler IFN-gamma nivå i plasma T-SPOT.TB (Elispot) måler antall IFN-gamma-produserende celler ELISPOT: Enzyme Linked Immune SPOT Assay

Tolkning av QuantiFERON-G     Table                            Tabell fra MMWR, Recommendations and Reports December 16, 2005 / 54(RR15);49-55

Fra fhi.no QFT T-SPOT.TB Pasienter (latent/aktiv TB) 5 - 11 % 1 - 3 % Inkonklusive resultater: QFT vs T-SPOT.TB Basert på flere studier 2006 - 2009: QFT T-SPOT.TB Pasienter (latent/aktiv TB) 5 - 11 % 1 - 3 % Barn < 5 år 25 - 32 % 2 % Eldre > 80 år 12 % 4 % Kortikosteroider 18 % 3 % Kjemoterapi 36 % 21 % Fra fhi.no

T-Spot.TB Indikasjon: Ikke-konklusiv QFT Vurder ved negativ QFT og mistanke om tuberkulosesmitte ved svekket immunitet grunnet alder, sykdom eller immunsupprimerende behandling Utføres etter avtale på FHI annenhver onsdag

Hvor gode er IGRA-testene? Sensitivitet Vurdert hos dyrkningsbekreftede TB-syke Spesifisitet Friske uten kjent risiko for eller eksponering for TB QFT-GOLD 78% (95%KI,73-82%) 99% ikke BCG-vaksinerte (95%CI, 98-100%) QFT-GIT 70% (95%CI,63-78%) 96% BCG-vaksinerte (95%CI, 94-98%) T-SPOT.TB 90% (95%CI, 86-93%) 93% (95%CI, 86-100%) TST 77% (95% CI 71-82%) 97% ikke BCG-vaksinerte (95%CI, 95-99%) 59% BCG-vaksinerte Studier frem til mars 2008. Hvis man evaluerer sensitivitet og spesifisitet med gradient av exposure, lav-insidens land: IGRA korrelerer bedre enn TST, motsatt i høyinsidensland Kanskje er testene ennå mer sensitive for LTBI, dette skyldes at det kan bli en anerg situasjon til kraftig tb-sykdom og at T-cellene forflyttes fra perifert blod til det/de organer som er tb-syke. Systematic review: T-cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update.Pai M, Zwerling A, Menzies D. Ann Intern Med. 2008 Aug 5;149(3):177-84. Epub 2008 Jun 30.

Hvor gode er IGRA-testene? (LTBI) IGRA-testene har svært høy spesifisitet, svekkes ikke av BCG-vaksine TST spesifisitet høy hos ikke-BCG-vaksinerte, men lav og varierende hos BCG-vaksinerte T-SPOT.TB har sannsynligvis høyere sensitivitet enn QFT og TST Pai M, et al Ann Intern Med. 2008 Aug 5;149(3):177-84. Epub 2008 Jun 30.

Hvor gode er IGRA-testene? TB sykdom 7 kliniske studier (lav–intermediær TB-forekomst), IGRA hos voksne med mistenkt TB sykdom Sensitivitet varierte fra 64 - 92% IGRA kan miste 10–30% av TB syke, uegnet til å ekskludere TB 2 studier kombinerte IGRA med ekspektorat eller TST og fikk høy NPV T-cell interferon-g release assays for the rapid immunodiagnosis of tuberculosis: clinical utility in high-burden vs.low-burden settings Dheda, K, .. Current Opinion in Pulmonary Medicine2009,15:188–200

BOOSTING? Systematisk gjennomgang av 4 studier ang ”within-subject” variabilitet og 13 studier som evaluerte TST effekt på etterfølgende IGRA-resultat Begrenset data, men ”within-subject” variabilitet var tilstede i alle studier Mest uttalt hos IGRA-positive, i mindre grad hos IGRA-negative Boosting; fra 3 dager etter TST, varighet måneder?? Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing: a systematic review PLoS One. 2009 Dec 30;4(12):e8517. van Zyl-Smit RN, Zwerling A, Dheda K, Pai M.

BOOSTING? Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing: a systematic review PLoS One. 2009 Dec 30;4(12):e8517. van Zyl-Smit RN, Zwerling A, Dheda K, Pai M.

Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65. Tanumsundersøkelsen Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65. 1000 av 2813 asylsøkere>18 år Sept. 2005 - juni 2006 QFT, spørreskjema, TST og rtg th Resultat 912 29% (264) positiv QFT 50% (460) TST ≥ 6 mm TST positive: 50% QFT negative TST negative: 7% QFT positive (32/452) Flest far Irak, Somalia, Russland, Iran, Eritrea, Afgahnistan 43% av afrikanere pos QFT 63% av afrikanere pos TST 19 og 20 % av europeere og asiater pos QFT TST> 15mm: 26% neg QFT

Tanumsundersøkelsen Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65.

Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65. Tanumsundersøkelsen Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65. 43 % færre henvisninger vha QFT på asylsøkere sammenlignet med henvisning > 6mm 5/1000 fikk påvist (kulturbekreftet) tbc ved ankomst landet 5/5 eksponering, symptomer og pos. rtg th

Tanumsundersøkelsen, 5 TB-syke Winje BA, BMC Infect Dis. 2008 May 14;8:65. 2 ekskludert TST 15, QFT manglet TST 17, 1. QFT pos, 2. manglet 3 inkludert TST 9, QFT neg TST 10, QFT pos TST 18, QFT pos 2

IGRA Oppsummering 1/4 IGRA mer spesifikk enn TST IGRA mer sensitiv enn TST ved immunsuppresjon T-SPOT.TB mer sensitiv og færre inkonklusive enn QFT ved CD4 <100-200 Beslutningstøtte, utelukker ikke og skiller ikke LTBI eller TB sykdom

IGRA Oppsummering 2/4 Boosting?? Reduserer antall EU Kan ikke brukes til å følge sykdomsutvikling eller nysmitte

IGRA Oppsummering 3/4 Påvise LTBI Screening av definerte risikogrupper (innvandrere) Smitteoppsporing Immunsuppresjon (HIV, TNF-a, tx, ...) Beslutningsstøtte ved TB-sykdom Ekstrapulmonal TB, barn

IGRA Oppsummering 4/4 QFT primær IGRA test Indikasjon: Pos. TST, evt. klinisk vurdering T-SPOT.TB sekundær IGRA test Indikasjon: Inkonklusiv QFT test eller klinisk vurdering

Diagnostikk av tuberkulosesykdom PCR Rifampicinresistens Raskere dyrkningssvar

Diagnostikk av latent tb og tb sykdom Behandling av latent Tb Tb sykdom

Latent tb, hvem skal ha behandling? Tilby behandling for å redusere smitterisiko i samfunnet eller for å forhindre sykdom hos enkeltindividet? Risikoscore, se e-bok på FHI.no

Risiko-score

DOT Til hvem? Hvorfor? Kostnadseffektivt?

Medikamentell behandling av latent TB Hvem skal ha? Medisinsk indikasjon Motivert pasient Nytteverdi Hvilken behandling? 3 mnder Isoniazid + Rifampicin 6 mnder Isoniazid Pyridoxin? DOT? I tilfelle hvorfor? Risiko ved beh., lab Obs andre medikamenter, p-pille, kortison...

Diagnostikk av latent tb og tb sykdom Behandling av latent tb Tb sykdom

Tuberkulose, sykdom  

Tb, fordelt på fylker siste 10 år

Norge, insidens fra 1977 til 2009. FHI

Multiresistent tuberkulose i Norge 1978-2005

Isolering? Hvor? Hvor lenge?

Om mus og menn….Vaksinegjenombrudd? IKEPLUS Mykobakteriene har gener kalt esx-3, hjelper organismene å ”unngå” vertens immunforsvar Esx-3 fjernet fra M. smegmatis, M.sm. injisert i mus. Esx-3 gener fra M. tb satt inn i M. sm. (=IKEPLUS) som ble injisert i mus IKEPLUS-infeksjonen raskt fjernet, vedvarende immunitet mot M. tb

TAKK!