Forsinkelsene på BALKAN førte til at angrepet på Sovjetunionen (Operation Barbarossa) først begynte 22. juni Tyskland ble støttet av Finland, Romania, Slovakia og Ungarn, mens Bulgaria holdt seg formelt nøytralt. Finnenes mål var å gjenerobre det som var tapt i vinterkrigen. De overskred den gamle grensen på Det karelske nes, men deltok ikke i angrepet på Leningrad. På østfronten deltok også italienske styrker, en spansk «blå divisjon» og frivillige fra en rekke europeiske land som ble organisert i Waffen SS.
Tyskerne angrep med 153 divisjoner og 3 mill. mann på en front fra Ishavet til SVARTEHAVET. Øverstkommanderende var generalfeltmarskalk von Brauchitsch. Hovedangrepet ble ført i tre retninger. Heeresgruppe Nord gikk mot Leningrad, som ble omringet, Heeresgruppe Mitte gikk mot MOSKVA og Heeresgruppe Süd under generalfeltmarskalk GERD VON RUNDSTEDT gikk mot KIEV. I den første fasen lå tyngdepunktet i midten. Russerne forsvarte seg etter hvert seigt; tyskerne vant store, men ikke avgjørende seirer. Ved hjelp av fly- og panservåpen ble sovjetiske armeer slått i store omringningsslag hvor tyskerne tok hundretusener av fanger.
Men nye sovjetiske divisjoner ble stilt opp. Etter at Japan og Sovjetunionen hadde sluttet en nøytralitetsavtale 13. april 1941, kunne russerne overføre reserver fra SIBIR til krigen mot tyskerne. Juli 1941 kom en allianse i stand mellom Sovjetunionen og Storbritannia, og begge land forpliktet seg til ikke ensidig å slutte VÅPENSTILLSTAND eller SEPARATFRED. Høsten 1941 begynte vestmaktene å sende våpen og forsyninger til Murmansk og andre havner.
De tyske forsyningslinjene ble stadig lengre, veiene var dårlige og en viss utmatting begynte å gjøre seg gjeldende i de tyske rekkene. På midtfronten stoppet offensiven opp ved Smolensk, delvis på grunn av troppeoverføringer til sørfronten, der Kiev ble erobret. Hitler overtok selv ledelsen av hæren. I sør hadde tyskerne tatt størstedelen av KRIM og en rekke store byer, bl.a. Kharkov. Men også her måtte de vike for en sovjetisk motoffensiv.
Sommeren 1942 tok tyskerne igjen initiativet. Fremstøtet gikk denne gang mot sørøst i retning av KAUKASUS og oljekildene i Batum og BAKU. På den venstre flanken nådde general FRIEDRICH PAULUS og den 6. ARMÉ Volga og byen STALINGRAD. Men tyskerne greide ikke å erobre Kaukasus og dermed true IRAK og Iran. Frontlinjene gikk nå fra det beleirede Leningrad vest for Moskva og videre til Stalingrad og inn i Kaukasus, ikke langt fra KASPISKE HAV; samtidig stod general Rommel foran Alexandria i Egypt. Tyskerne hadde nådd høyden av sin makt.
Offensiven mot Moskva kom i gang igjen i oktober, men russerne hadde vunnet tid til å bygge ut et sterkt dybdeforsvar, og vinteren satte inn. Tyskerne var ikke utrustet for et vinterfelttog. Bare mindre avdelinger nådde utkanten av Moskva i begynnelsen av desember. En russisk motoffensiv tvang tyskerne tilbake. Brauchitsch ønsket RETRETT til en vinterlinje, men Hitler motsatte seg dette, og Brauchitsch gikk av som øverstkommanderende.
Beleiringen av Leningrad betegner tyske og finske styrkers beleiring av Leningrad (nåværende St. Petersburg i Russland) under andre verdenskrig. Beleiringen varte fra 8. september 1941 til 27. januar Hensikten med beleiringen var ikke å tvinge frem kapitulasjon eller å erobre byen, men å utrydde befolkningen gjennom utsulting. Operasjonen var en av de største enkeltstående krigsforbrytelsene begått av den tyske hæren under krigen. Om lag 1.1 millioner sivile sultet i hjel eller mistet på andre måter livet som følge av beleiringen.