Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner

Presentasjon om: "Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner"— Utskrift av presentasjonen:

1 Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner
Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

2 Organisk-kjemikeres rolle i utvikling av nye legemidler:
Finne / lage nye strukturer, helst med nye virkningsmekanismer Isolere naturprodukter Syntese av naturprodukter Syntese av analoger av naturprodukter Syntese av ikke-naturlig forekommende forbindelser Screening Design 2

3 Legemidler fra naturstoffer
Historikk Semisyntetiske forbindelser etc. Antibiotika Definisjon Egene forskning Kariere i organisk syntese / legemiddelkjemi Utdanning og arbeidsmuligheter Kl Aurora Voje Fra MatNat Fakultetet Foredrag om mulighetene med realfag ved UiO, med særlig vekt på Kjemi, samt litt om jobbmuligheter og "livet" som student. Kl Kort besøk på syntese lab. Slutt senest 14.00 3

4 Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider”
Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr Scilla sp. Egypt ca fKr - Behandlig av hjertesykdom Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) : Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi 4

5 Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel
Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 5

6 Naturprodukter som legemidler
Kilder Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) Mikroorganismer, svamper, planter Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 6

7 Naturen lager kirale forbindelser
Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 7

8 Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske
Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: Absorbsjon (membran selektivitet) Metabolisme Binding til andre reseptorer / enzymer Binding til ønsket reseptor / enzym 8

9 Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 9

10 Naturprodukter som legemidler
Naturprodukt brukes direkte Semisyntetiske forbindelser Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Semisyntetiske legemidler Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper Kjemisk stabilitet Opptak Aktivitet Metabolisme Bivirkninger 10

11 Semisyntetiske legemidler
Eks.: Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 11

12 Semisyntetiske legemidler
Eks.: Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til m-reseptor Smertestillende, ruseffekter 12

13 Semisyntetiske legemidler
.... og heroin 13

14 Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for
utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f.eks. ketobemidon 14

15 Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika
Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser Ikke nevneverdig toksiske for verten 15

16 Forskjellige levede organismer
Antibiotika 16

17 1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst
Penicillin 1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst (Flemming) 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) 1941: Penicillin brukt på menneske 1943: Stor-skala produksjon penicillin 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 17

18 Sir Howard Walter Florey
Sir Alexander Fleming ( ) Ernst Boris Chain ( ) Sir Howard Walter Florey ( ) Who was Ernest Duchesne ( ) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl.): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 18

19 Andre antibiotika (antibakterielle)
1947: Kloramfenikol 1944: Streptomycin (aminoglykosid) Første legemiddel mot tuberkulose 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) Bacitracin (peptid) 1959: Rifamycin (ansamycins) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 19

20 Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd.
Nature 2004, 430, 242 20

21 >25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner
Nature 2004, 430, 242 Nye klasser antibakterielle midler 1962: Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 21

22 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer)
Tall fra 2004: 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.) 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 22

23 Bakterier lever kort og muterer ofte -
Resistens Bakterier lever kort og muterer ofte - før el. senere resistente stammer Resistens mekanismer Produksjon av enzymer som bryter ned legemiddel Endre struktur biologisk målmolekyl Utvikle mekanismer for å pumpe legemiddel ut igjen av cellen Unødig bruk / feilbruk Dyrefor 23

24 Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper
Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 24

25 Marine svamper ? 25

26 Agelasiner Isolert fra marine svamper (Agelas sp.)
11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2.5 feet long 26

27 Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede
Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 27

28 Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede
Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 28

29 Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer
Antimikrobielle effekter Hemmende effekt på mange forskjellige bakterier også Mycobacterium tuberculosis (tuberkulosebakterien) WHO (1993): TB a “global emergency” AIDS Resistente stammer Migrering Fattigdon Ca 3 mill døde / år Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer Tropiske sykdommer 29

30 Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer
Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa) Overføres av sandfluer Dødelig hvis ubehandlet; døde/år Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser (under utprøving miltefosin, amfotericin B) Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) Overføres av teger Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); døde/år Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 30

31 Master i organisk syntese (av potensielle legemidler)
Bakgrunn (Bs grad) Kjemi Farmasi Molekylærbiologi Oppgaver Synteseplanlegging Fremstilling Rensing Strukturoppklaring Samarbeid biologisk / medisinske miljøer Fremtid Industri (eks., GE Healtcare, Alpharma, Borregaard, Synthetica) Undervisning Offentlig virksomhet PhD studier 31