Myelodysplastisk syndrom Behandling ved høyrisk sykdom, inkludert allogen stamcelletransplantasjon. Synne Torkildsen, 10. november 2015.

Presentasjon om: "Myelodysplastisk syndrom Behandling ved høyrisk sykdom, inkludert allogen stamcelletransplantasjon. Synne Torkildsen, 10. november 2015."— Utskrift av presentasjonen:

1 Myelodysplastisk syndrom Behandling ved høyrisk sykdom, inkludert allogen stamcelletransplantasjon. Synne Torkildsen, 10. november 2015

2 Myelodysplastisk syndrom (MDS ) Et samlingsnavn for en gruppe tumorsykdommer, som har sitt utgangspunkt i bloddannende stamceller i benmargen. Normalt produseres blodcellene på en kontrollert måte i benmargen. Benmarg finnes i store deler av kroppens skjelett. Ved MDS er det en modningsforstyrrelse (dysplasi) i stamcellene i benmargen. Blodcellene modner og utvikler seg derfor ikke normalt. Dette resulterer ofte i lavt antall av en eller flere blodceller.

3 Myelodysplastisk syndrom Gjennomsnittsalder ved diagnose er 75 år Ca. ¼ er < 60 år. Barn kan også rammes av uvanlige former. Ca. 4/100.000 innbyggere pr. år, men vesentlig høyere hos eldre. Noe vanligere hos menn enn hos kvinner. I 90% av tilfellene fins det ingen årsak til at den enkelte får sykdommen; primær MDS 1-15 år etter eksposisjon til enkelte former cellegift eller strålebehandling;terapirelatert MDS.

4 Myelodysplastisk syndrom To felles trekk; Lav andel av minst 1 blodcelle-linje (cytopeni ) Benmarg og blod inneholder celler med unormal form, størrelse eller utseende. Benmargen klarer ikke å produsere nok celler til å dekke opp for de cellene som fjernes av milt, lever eller andre organer. Dette fører til et redusert antall blodceller i kroppen, og dertil økt risiko for blødning, infeksjon og anemi relaterte plager

5 Cytogenetikk Benmargsbiopsi Blod/benmargsutstryk Væskestrømcytometri Benmargsbiopsi og aspirat. Diagnostikk

6 Blaster Morphology of MDS RARS 5q-

7 Lav risiko MDS 5-9% blaster 10-19% blaster AML >20% blaster

8

9

10

11 Behandling - høyrisk Pasienter med høy risiko MDS; IPSS sore > 1,5 IPSS-R score> 4,5 MDS/AML med 20 -30% blaster Pasienter med intermediær risiko MDS; IPSS –R score mellom 3-4,5 kan bli behandlet både som høyrisk og lavrisk.

12 Behandlingsmål MDS Ineffektiv haematopoiese AML evolusjon Lav risiko MDS infeksjon, blødning anemi Høy risiko MDS forsinke/stoppe progresjon Livskvalitet Overlevelse

13 Behandling - høyrisk Forhindre utvikling til akutt leukemi og behandle eventuelle symptomer på grunn av lave blodtall. 1. Transfusjonsbehandling, enten blod eller blodplater 2. Azacitidine; Har vært førstehåndsbehandling for pasienter med høyrisk MDS i ca. 10 år. 3. Intensiv cellegiftsbehandling; aktuelt for noen pasienter, der MDS har gått over til akutt leukemi og der andelen blaster i benmarg er høy. 4. Allogen stamcelletransplantasjon: Den eneste behandlingen med mulighet for kurasjon

14 Lav risiko AsymptomatiskSymptomatisk Observasjon EPO/G-CSF Lenalidomide Azacitidine Thalidomide Decitabine Utprøvende SCT ablativ RIC Azacitidine Decitabine Utprøvendel Intensiv kjemoterapi RIC SCT – full ablative Transfusjon Benmargsfunksjon Høy risiko OverlevelseOverlevelse BlasterBlaster 5q- Silverman LR in Cancer Medicine 7th ed. 2006. Behandlings-algoritme ved MDS * 7q Complex

15 Azacitidine Godkjent for behandling av intermediær -2 eller høy- risiko MDS. Cytotoksisk effekt – mot unormale hematopoietiske celler i benmargen Hypometylering av DNA Kan resultere i: Redusert behov for transfusjoner og mindre infeksjoner Signifikant bedring av total overlevelse Forsinke utvikling til mer alvorlig sykdom For høyrisk pasienter uegnet for transplantation, evt. som en bro til transplantasjon,

16 Azacitidine Har i store studier vist å kunne bremse utviklingen fra MDS til akutt leukemi, av og til i mange år, og gi forlenget overlevelsen. Kan gi økt overlevelse og forbedre livskvalitet, sammenliknet med støttebehandling alene.

17 Azacitidine Gis under huden, på abdomen, armer eller ben, evt. Intravenøst Medikamentet gis i 5 (100 mg/m^2) eller 7 dager(75 mg/m^2) hver 28 dag. Kan gå opp til 6 sykler før man ser respons. Evaluering av respons etter 4 -6 sykler Behandlingen skal fortsette frem til klare tegn på tap av effekt, eller til progresjon.

18 Azacitidine Vanligste bivirkninger; kvalme, forstoppelse, myelosuppresjon lokale reaksjoner rundt innstikksted.

19 Intensiv cellegiftsbehandling Pasienter med intermediær 2, høyrisk sykdom eller MDS/AML Liknende regime som brukt ved akutt myelogen leukemi. Cellegift brukes her for å ødelegge unormale celler, eller for å hindre dem i å gro. Kun anbefalt hvis pasienten er forholdsvis ung (f.eks under 60 år) og i god klinisk form. Ingen alvorlige kromosomavvik.

20 Intensiv cellegiftsbehandling Vanligvis ikke anbefalt til pasienter med dårlig klinisk status, spesielt hvis > 65, eller hvis > 75 år. Hos eldre, der azacitidine har sviktet – hvis god klinisk status, uten ledsagende sydom og gode prognostiske funn. Ikke uvanlig at komplett remisjon oppnås sent, 6 -10 uker etter induksjonskur. Kan også være aktuelt for pasienter aktuelle for benmargstransplantasjon, uten egnet giver.

21 Lavdose kjemoterapi Ikke nok bevis til å kunne anbefale rutine bruk av lavdosert kjemoterapi – siden det ikke foreligger data som viser fordelaktig effekt på overlevelse eller transformasjon til AML i uselekterte grupper. Likevel, hos enkelte pasienter kan lavdosert kjemoterapi bli brukt til å rdusere tallet på hvite blodceller, samt blaster og for å forbedre pancytopenien. Alkeran tabletter hos selekterte pasienter; hypoplastisk MDS og normal karyotype. Lavdose cytarabin

22 Decitabine – hypometylerende middel akkurat som Azacitidine, og med tilsvarende behandnlingsresultat. Godkjent til behandling av MDS int -2 og høyrisk. Mildere bivirkninger enn Azacitidine KMML Vurdere allogen stamcelletransplantasjon for både KMML 1 og 2. Azacitidine ved KMML 2 Hydrea – anbefalt som førstelinje behandling hos eldre pasienter med KMML, med lavt (<10%) blasttall i benmarg – og der målet er å redusere symptomer snarere enn å gi forlenge overlevelse. Akutt myelogen leukemi lik behandling

23 Benmargstransplantasjon Eneste kjente behandling som har potensiale til å gi lang tids remisjon (ikke påvist sykdom) eller helbredelse. Bloddannende stamceller fra en frisk giver, enten familiegiver eller ubeslektet. Optimal stamcellekilde er bror eller søster med liknende genetisk oppbygning De siste årene har imidlertid mulighetene for å finne egnet ubeslektet giver blitt forbedret, og flere pasienter har derfor fått muligheten til å kunne gjennomføre allogen stamcelletransplantasjon Hos mange kan stamceller gitt fra egnet ubeslektet giver være like effektiv som fra egnet familiegiver.

24 Benmargstransplantasjon Dette er en intensiv behandling der det dessverre fortsatt er en viss risiko for å dø av selve transplantasjonen. Denne risikoen øker ved stigende alder, avansert sykdom, terapirelatert MDS, og komorbiditet. Risiko for tilbakefall øker ved høy alder, avansert sykdom og ugunstige kromosomavvik. For ikke så mange år siden ble pasienter over 50 år ikke vurdert for transplantasjon, grunnet risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner.

25 Benmargstransplantasjon Den gang brukte man først og fremst en intensiv cellegiftsbehandling som forbehandling; myeloablativ kondisjonering. Dette har imidlertid endret seg, og forbedringer har gjort det mulig å sette øvre aldersgrense 70 år. Bruk av redusert intensitet kjemoterapi som forbehandling, har ført til at flere kan gjennomføre transplantasjon, med mindre risiko for komplikasjoner. Likevel, ca. 75% av MDS pasienter er eldre enn 60 år. Transplantasjon er derfor bare anbefalt til et mindre utvalg.

26 Anbefalt for pasienter med int-2 og høy risk MDS < 65 (70), som har egnet giver – normalt ikke for pasienter med lav risk (ca. 60%). Int -1 kan vurderes hvis andre behandlingsformer har vært forsøkt uten tilstrekkelig effekt. God klinisk status, og ingen annen alvorlig ledsagende sykdom Behandlingsrespons svarende til minst <10% blaster, helst under 5% KMML Benmargstransplantasjon er eneste mulighet for helbredelse Viktig å behandle pasienter til komplett remisjon før transplantasjonen. Pasienter med KMML -1 og høyrisk kromosomavvik bør vurderes for benmargstransplantasjon

27

28 Konklusjon MDS er vanligere enn vi tror! Behandling baseres på risiko for sykdom – lav risk vs. høy risk. Eneste potensielt kurative behandling per idag er allogen stamcelletransplantasjon – men ikke for alle. Azacitidine er generelt anbefalt som førstevalg for høyrisk MDS samt MDS/AML (med 20 – 30% blaster) Evt. AML lik behandling hvis pasienten er ung med godt prognostisk utgangspunkt for å kunne oppnå respons. Enkelte har best nytte av støttebehandling også i denne gruppen. Pågående kliniske studier; www.nmds.org, www.nmds.org I retning av mer persontilpasset og individualisert behandling – men fortsatt et stykke frem.

29 RUNX1 ETV6 WT1 PHF6 GATA2 DNMT3A EZH2 ASXL1 IDH 1 & 2 UTX TP53 Transcription Factors Tyrosine Kinase Pathway Epigenetic Dysregulation SF3B1 Splicing Factors JAK2 NRAS BRAF KRAS KRAS RTK’s RTK’s PTPN11 PTPN11 Cohesins GNAS/GNB1 RNA helicases Cohesins GNAS/GNB1 RNA helicases CBL NPM1 ATRX Others SRSF2 U2AF1 ZRSF2 SETBP1 SF1 SF3A1 PRPF40B U2AF2 PRPF8 BCOR TET2 Genmutasjoner ved MDS EP300

30 Takk for oppmerksomheten

31 www.nmds.org www.mds-foundation.org