”Antidepressive” legemidler: virkningsmekanismer; indikasjoner; effekter. Ulrik Fredrik Malt Professor dr.med. / avdelingsleder Avdeling for Nevropsykiatri og Psykosomatisk medisin Klinikk for kirurgi og nevrofag Oslo Universitetssykehus - Rikshospitalet u.f.malt@medisin.uio.no

Interessekonfliktproblematikk Ingen økonomiske interesser knyttet til farmasøytisk industri Mottatt honorar for foredrag om psykiske lidelser og psykofarmakologisk behandling av ulike produsenter i Norge* og Sverige Mottatt honorar fra Helsedir og andre ikke-kommersielle aktører for foredrag og bidrag til å utarbeide behandlingsretningslinjer *Pfizer dekket driftsutgifter til den store norske undersøkelsen av antidepressiva i allmenn praksis, men studien var designet av oss; jeg mottok intet honorar (lønnet av UiO og RH) og vi eier data og publiseringsrettighetene.

”Antidepressiva” registrert i Norge ”Moderne” antidepressiva bupropion (Wellbutrin®) citalopram (Cipramil®) duloxetin (Cymbalta®) escitalopram (Cipralex®) fluoxetin (Fontex®; Prozac™ ) fluvoxamin (Fevarin®) mianserin (Tolvon®) mirtazapin (Remeron®) moclobemid (Aurorix®) paroxetin (Seroxat®) reboxetin (Edronax®) sertralin (Zoloft®) venlafaxin (Efexor depot®) ”Tricykliske” antidepressiva amitriptylin (Sarotex®) doksepin (Sinequan®) klomipramin (Anafranil®) nortriptylin (Noritren®) trimipramin (Surmontil®) ”Andre NO6 A” prikkperikum (Hypericum®)

”Antidepressiva” registrert i Norge ”Moderne” antidepressiva bupropion (Wellbutrin®) citalopram (Cipramil®) duloxetin (Cymbalta®) escitalopram (Cipralex®) fluoxetin (Fontex®; Prozac™ ) fluvoxamin (Fevarin®) mianserin (Tolvon®) mirtazapin (Remeron®) moclobemid (Aurorix®) paroxetin (Seroxat®) reboxetin (Edronax®) sertralin (Zoloft®) venlafaxin (Efexor depot®) ”Tricykliske” antidepressiva amitriptylin (Sarotex®) doksepin (Sinequan®) klomipramin (Anafranil®) nortriptylin (Noritren®) trimipramin (Surmontil®) ”Andre NO6 A” prikkperikum (Hypericum®) Andre F3 godkjente quetiapin (Seroquel®) lamotrigin (Lamictal®) litium (Lithionitt duretter®)

Salg av lamotrigin og quetiapin i Norge 2006-2010 (FHI 2011) DDD/1000 innbyggere/dag quetiapin

Unipolare depressive lidelser 8,2 Isjemisk hjertesykdom 6,3 De viktigste årsaker til redusert antall år med bevart funksjon blant land med høy levestandard (Disability Adjusted Life Years – DALY) (WHO 2008) % av samlet antall DALYs Unipolare depressive lidelser 8,2 Isjemisk hjertesykdom 6,3 Cerebrovaskulære sykdommer 4,8 Alzheimers sykdom og andre demensformer 4,4 Alkoholmisbruk og avhengighet 4,2 Hørselstap i voksen alder 4,2 Kronisk obstruktiv lungesykdom 3,7 Diabetes mellitus 3,6 Kreft i luftveiene (trachea, bronkier, lunge) 3,6 Trafikkulykker 3,1

verdi isolert sett; presisjon som begrepet ”feber” ”Depresjon” : upresist begrep; ingen diagnostisk verdi isolert sett; presisjon som begrepet ”feber”

”Depresjon”: presisjonsnivå som begrepet ”feber” Depressive lidelser (diagnostisk) Depressiv episode(r) = ”unipolar depresjon” Kronisk depressivitet (dystymi) Depressiv episode ved bipolare lidelser (bipolar depresjon) Gjentatte kortvarige depressive episoder (RBD) Organisk affektive lidelser (ICD-10 F06.3) Depressive symptomer som en biologisk konsekvens av sykdommer og skader; eller som ledd i en psykologisk respons på det å lide av sykdom eller skade; eller som ledsagefenomen til andre psykiske lidelser

Bipolare lidelser Bipolar type I mani - depresjon Bipolar type II hypomani - depresjon Bipolar type III melankolsk depresjon; hypoman pga legemidler; familieanamnese for bipolar depresjon Cyklotymi svinger mellom lett hypomani og lett depresjon Gjentatte kortvarige depresjoner (?)

Genetic epidemiology of mood disorders Craddock & Forty. Eur J Hum Gen; 2006; 14: 660–668 Bipolar dis Unip dep Recurrence risk in sibling of a proband (S) 5-10 2,5-3,5 Proband-wise MZ twin 45-70 40-50 concordance (%) Heritability estimate (%) 80-90 33-42

Bruk i klinisk praksis mot depresjoner Allmennleger / svakt skolerte psykiatere SSRI (SNRI); eventuelt Remeron® / Tolvon® eller Seroquel® Retningslinjer fra Helsedirektoratet Skolerte psykiatere Reseptorprofiltilpasning Individuell tilpasning Generell anbefaling: unngå TCA pga bivirkninger / toksisitet

Klinisk psykofarmakologi Kunnskap om reseptorer og deres effekt Kunnskap om hvordan ulike antidepressiva påvirker ulike reseptorer Sammenheng mellom klinisk symptomatologi og nevrokjemiske funksjonsforstyrrelser [Farmakokinetikk / bivirkningsprofil]

Serotonin receptor effects Effect of stimulation Effect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia-tendency, 5-HT2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct. , (reduced expyr. sympt. ) 5-HT2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis

Other receptor effects Effect of stimulation Effect of blockage Alfa-1 presynaptic alfa-2 Hypertension, increased vitality incl. sexual, reduced fatigue, (dry mouth), inner tension (reduced vitality, ”depr”) Ortostatic hypotension; vertigo, reflex tachycardia, sexual dysfunction , sexual stimulation, reduced anxiety, improved sleep and mood Muscarine1 Improved cognition Accomodation problems, reduced salivation, unspecific sedation, obstipation/urine retention, sinus tachycardia, reduced cognition Histamine1 Pain Sedation, weight increase, reduced attention , reduced pain

”Antidepressants” Most aimed at g-protein coupled receptors, e.g. serotonergic (5HT), noradrenaline (NA), dopamine (DA), glutamate (GLU) and acetylcholine (ACh) receptors. Currently only a few drugs act on enzymes Drugs acting on hormone regulation are currently being studied in pre-marketing clinical trials (e.g. CRH-antagonists). Currently, drugs acting primarily on ionotropic or nuclear receptors are not available for daily clinical use.

Mechanisms of action 1. Inhibition of presynaptic monoamine reuptake 2. Antagonism of 5HT2 receptors plus additional effects 3. Inhibition of monoamine oxidase 4. Other

Inhibition of pre-synaptic mono-amine reuptake (1.1-1.3) Type of action Examples 1.1 Selective inhibition of serotonin reuptake (SSRI) citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin 1.2 Selective inhibition of noradrenaline reuptake atomoxetine, reboxetine 1.3 Selective inhibition of 5HT and NA reuptake duloxetine, (milnacipran) venlafaxine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007; 763-794

SSRI Receptor 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; Effect of stimulation Effect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia-tendency, 5-HT2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct. , (reduced expyr. sympt. ) 5-HT2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis

SNRI Receptor Alfa-1 presynaptic alfa-2 Effect of stimulation Effect of blockage Alfa-1 presynaptic alfa-2 Hypertension, increased vitality incl. sexual, reduced fatigue, (dry mouth), inner tension (reduced vitality, ”depr”) Ortostatic hypotension; vertigo, reflex tachycardia, sexual dysfunction , sexual stimulation, reduced anxiety, improved sleep and mood Muscarine1 Improved cognition Accomodation problems, reduced salivation, unspecific sedation, obstipation/urine retention, sinus tachycardia, reduced cognition Histamine1 Pain Sedation, weight increase, reduced attention , reduced pain

Inhibition of pre-synaptic mono-amine reuptake (1.4 – 1.5) Type of action Examples 1.4 Selective inhibition of DA and NA bupropion 1.5 Unselective presynaptic inhibition of monoamines (TCA) amitriptyline, clomipramine, (desimipramine), (dosulepin), doxepine, (imipramine) nortriptyline, trimipramine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007; 763-794

2. Post-synaptic 5HT2 antagonists 5-HT2 antag + additional mechanisms Examples 2.1 + antagonism of pre-synaptic a2-receptors and 5HT3 post-synaptic receptors mianserin mirtazapin 2.2 + melatonin agonist (agomelatin) 2.3 + DA2 antagonism amoxepine (2.4) (+ DA receptor antagonism etc) (neuroleptics, e.g. quetiapin, risperidon, ziprasidon (aripiprazol, olanzapin, klozapin)

mianserin/mirtazapin/quetiapin Receptor Effect of stimulation Effect of blockage 5-HT 1A Antidepressive Antianxiety antiobsession; antibulimia. (Down regulation of emotions and impulses) Increase depr, anxiety, obsessions, bulimia-tendency, 5-HT2A Behavioral activation, insomnia, anxiety, sexual dysfunction Reduces behavioral activation, improves sleep, reduces sexual dysfunct. , (reduced expyr. sympt. ) 5-HT2C Irritability, decreased appetite Reduces irritability and appetite; reduces cortisol? 5-HT3 Nausea, headache and emesis Reduces nausea, headache and emesis

3. Inhibition of MAO Types of action Examples 3.1 Reversible and selective inhibition of monoamine oxidase A (RIMA) moclobemid (3.2) (Reversible and selective inhibition of monoamine-oxidase B) (selegilin) 3.3 Unselective inhibition of monoamine oxidases (MAOI) isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine

4. Others (4.1-4.3) Effects on neutrotransmitters Examples 4.1 Glutamate release inhibitor with additional effects (see text) lamotrigin 4.2 Gamma-amino-buturic acid (GABA) agonists with additional effects (see text) valproat 4.3 GABA-agonists and noradrenaline-reuptake inhibition carbamazepine oxcarbamazepine Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007; 763-794

4. Others (4.1-4.3) Types of action Examples 4.4 Intracellular lithium (4.5) (Combined partial postsynaptic agonists with complete agonists on serotonin autoreceptors) (buspiron) (4.6) (Serotonin reuptake accelerator (i.e. opposite to the SSRIs)) (tianeptine) Malt UF, Lloyd G. Psychopharmacological treatment in liaison psychiatry. In, Lloyd G, Guthrie E, eds. Handbook of Liaison psychiatry. Cambridge: Cambridge University Press 2007; 763-794

Caution Antidepressants effects on other receptors than 5HT, NA, Ach and DA insufficient investigated, e.g. ” TCAs differentially regulate opioid receptors with a preferential agonist activity on either delta or kappa subtypes and suggest that this property may contribute to their therapeutic and/or side effects” Onali et al, J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jan;332(1):255-65.

”Biologiske” depresjoner Psykofarmakologiske målsymptomer: Depressive og angst symptomer Tap av glede /interesse Motivasjonssvikt Appetitt – vekttap Søvnproblemer Tretthet – kroppslige symptomer

Hovedprofiler reopptakshemning antagonisme agonisme 5HT NA DA Ach H presyn. alfa-2 melatonin Citalopram +++ Escitalopram ++++ Fluoxetin ++(+) + Sertralin ++(+) (+) (+?) Paroxetin ++(+) + ( +) Reboxetin +++(+) * Atomoxetin +++(+) * Venlafaxin ++(+) +(+) [++§] Duloxetin +++ ++(+) Bupropion +(+) ++ __________________________________________________________________________________________ Agomelatin 5HT2 antg ++ Quetiapin 5HT2 antg ++# + +++ & alfa-1-antg Mianserin 5HT2+3 antg +++ ++++ & alfa-1 antg Mirtazapin 5HT2+3 antg +++ +++ *indi effekt ; §: først og fremst markert ved høyere dosering (>-225 mg???) ; # nor-quetiapin

Psykofarmakologiske målsymptomer Depressive og angst symptomer (5HT; NA; glutamat) Tap av glede / interesse (5HT; NA; DA-GABA) Motivasjonssvikt (DA; glutamat; GABA; 5HT) Appetitt – vekttap (5HT; NA) Søvnproblemer (5HT; H) Tretthet-kroppslige sympt (NA; 5HT, DA, Ach ) Kombinasjoner kan ofte være nyttig 5HT 2&3? -2-antag? GABA og glutamat?

Multiple mechanisms by which stress (and perhaps depressive episodes) may attenuate cellular resiliency, thereby resulting in atrophy, death, and endangerment of hippocampal neurons (Manji group 2006)

Effekter

Response to treatment over time (completers) Malt, U. F et al. BMJ 1999;318:1180-1184 Copyright ©1999 BMJ Publishing Group Ltd.

Effektstørrelser (sertralin fratrukket placeboeffekt; 24 uker) (Malt Br J Psychiatry 2002) Legevurdert depresjon 1,75 Insomni 0,59 Pessimistiske tanker 0,54 Rapportert tristhet 0,47 Initiativløshet 0,36 Angst 0,34 Selvmordstanker 0,13* Emosjonelt reaktivitetstap 0,10 Konsentrasjonsproblemer 0,08 Appetitt -0,09 * I denne studien var pasienter med sikker suicidalitet ekskludert

Effekter (respons) Completers aktivt legemiddel: 80-85 % Completers placebo: 65-70% ITT aktivt legemiddel: 60-65 % ITT placebo: 45- 50% NNT 5-7

(a) >50% reduction on Hamilton Rating Scale for Depression and Fig. 1 Lamotrigine compared with placebo: meta-analysis of randomised trials. (a) >50% reduction on Hamilton Rating Scale for Depression and (b) >50% reduction on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Geddes, J. R. et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:4-9 Copyright © 2009 The Royal College of Psychiatrists

Evidence based treatment? www.cochranelibrary.com www.clinicalevidence.com www.acpjc.org http://ebmh.bmjjournals.com www.tripdatabase.com Address only first line treatments Insufficient data for guidelines how to treat difficult patients Current meta analyses including Cochrane type meta analyses underestimate the importance of clinical relevant information for the results

Kunnskapssenterrapporter Kunnskapssenterets rapport Nei Ja Klinikere forventer Tilstrekkelig antall pas i studiene for at disse skal være meningsfulle (& ICC ratere?) Samsvar mellom protokoll til Kunnskapssenteret og utførte analyser (ITT) Meningsfulle utvalg av studier ut fra frafall % Klinisk meningsfulle endepunkter Data bygger på sammenlignbare outcomemål Vurderinger er utført på samme tidspunkt Dosering er sammenlignbar Analyserer sammenlignbare populasjoner

Reseptorsignalisering og nevrotransmisjon Et nettverk av 41 gener identifiserer tre hovedfaktorer relatert til behandlingsrespons (Ising et al, 2009) Reseptorsignalisering og nevrotransmisjon Metabolisering og hjerneutvikling Somatisk sykdom

Survival curves showing discontinuations due to adverse events for paroxetine and mirtazapine, stratified by Serotonin Transporter Gene Promoter Polymorphism type S: short form; L: long form % pts dis- continuing treatment Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1163-1169. Copyright restrictions may apply.

Men, familiære / relasjonsmessige forhold er viktig for respons på all behandling, også psykofarmakologi Kritiske kommentarer Emosjonell overinvolvering Fiendtlighet Media James Ensor. The intrigue. 1911

fMRI of mood disorders Key brain regions involved in affect and mood disorders. (a) Orbital prefrontal cortex (green) and the ventromedial prefrontal cortex (red). (b) Dorsolateral prefrontal cortex (blue). (c) Hippocampus (purple) and amygdala (orange). (d) Anterior cingulate cortex (yellow). Structural and functional imaging has identified abnormalities in (a), (b), and (d) in depressed patients (e.g. Grady & Keightley 2002) Picture and explanation borrowed from: Richard J. Davidson, Diego Pizzagalli, Jack B. Nitschke, and Katherine Putnam DEPRESSION: Perspectives from Affective Neuroscience Annu. Rev. Psychol. 2002. 53:545-574.

Relationships among regions mediating cognitive behavior therapy (CBT) and drug response (Goldapple et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:34-41) CBT & Drug CBT Changes Drug changes

Psykoterapi vs medikasjon Lette, ikke-melankolske P≥M Moderate, ikke-melankolske P=M Alvorlige P<M

Risk of suicide attempt or possible suicide attempt before and after starting treatment among adolescents and adults receiving New Antidepressant from primary care physicians or a psychiatrist or Starting Individual Psychotherapy for Depression Simon & Savarino. Am J Psychiatry 2007; 164 (/):1029-1034

Den emosjonelle debatten ”Effekten av psykoterapi kommer tidligere enn ved antidepressiva”

Den emosjonelle debatten ”Effekten av psykoterapi kommer tidligere enn ved antidepressiva” ”Jeg mente at psykologisk behandling varer kortere enn legemiddelbehandling”

Den emosjonelle debatten (2) Psykoterapi skal være førstevalg ved behandling av både milde og moderate depresjoner

Den emosjonelle debatten (2) Psykoterapi skal være førstevalg ved behandling av både milde og moderate depresjoner Det er slik vi leser behandlingsveilederen. Det at dere som laget den – inklusive psykologene som var med – tolker veilederen annerledes er deres problem

Psykoterapi eller medikasjon? Medikasjon størst effekter hvis Alvorlig (”dyp”) Mange tidligere episoder Familiær opphopning ”Biologisk” preg Upåfallende forut for sykdomsdebut

Psykoterapi og medikasjon Sammensatte problemer Alvorlige lidelser Langvarige lidelser

Behandlingsaspekter som ikke berøres i dagens rapporter som bygger kun på RCT Effectiveness in patients with comorbidity e.g. for depression and anxiety disorders, > 50% of patients suffer from comorbidity Little data is available to guide clinical practice Effectivenss in different treatment populations e.g. in-pts, out-pts, primary care pts Concommittant drug use (e.g. ½ of primary care pts additional drugs) Effectiveness in combined therapies Majority of patients are being treated with another psychotropic medication and/or psychotherapy

Salg av NO6 A legemidler i perioden 1990 - 2010 FHI 2011, side 92 DDD/1000 innbyggere/dag

”Antidepressiva” FHI 2011: ”Reseptregisteret viser at 295 000 personer hentet ut minst ett legemiddel mot depresjon i 2010, andelen kvinner var 65 %” Meningsløst utsagn i forhold til faktiske indikasjoner:

Indikasjoner for ”antidepressiva” FORMELLE INDIKASJONER Ulike former for depresjoner (ICD-10: F3) Angstlidelser (spes. panikklidelse, sosial fobi, GAD, PTSD) (ICD-10: F40-41) Tvangslidelse (Obsessiv-kompulsiv lidelse = OCD; F42) Visse psykosomatiske lidelser (F45) Organisk affektive lidelser (F06) Bulimi (F50) Tillegg ved andre lidelser med angst/dep BRUK, MEN IKKE FORMELT GODKJENT Impulsforstyrrelser; ADHD; impulsiv alkoholisme, visse typer personlighetsforstyrrelser Kontroversielt: Personlighetstrekk (hemmet, sky)

Angstlidelser (ICD-10) Ikke-fobiske angstlidelser Akutt stressreaksjon Post-traumatisk stress lidelse (PTSD) Panikklidelse (episodisk paroxysmal) Generalisert (kronisk vedvarende) angstlidelse (GAD) Fobiske angstlidelser Spesifikk (enkel, isolert) fobi Sosial fobi Agorafobi Adult separation anxiety (ASAD) life-time prevalence in adults 6%? Uthevet skrift: mest forskningsdata

Livstidsprevalens (%) 12 måneders prevalens (%) Lidelse Tvilling Oslo S og Fj NCS NCS-R NEMESIS ESEMeD Angstlid. 26,7 24,9 28,8 19,3 13,6 17,2 18,1 12,4 6,0 Spesifikk fobi 18,6 14,4 6,5 11,3 12,5 10,1 7,7 11,1 5,0 8,8 8,7 7,1 3,5 Sosial fobi 4,0 13,7 7,3 13,3 12,1 7,8 2,4 7,9 6,8 4,8 1,2 Agorafobi* 4,8* 6,1 3,6 5,3 1,4 3,4 0,9 3,1 1,6 2,8 0,8 0,4 Panikklid. 4,5 2,6 4,7 3,8 2,1 2,3 2,7 2,2 Generalisert angstlidelse 2,0 5,1 5,7 1,9 1,1 1,0 Mykletun, Knudsen og Mathiesen, Nasjonalt Folkehelseinstituttet 2009

Transmittere og hormoner ved angst ”Etablerte” Serotonin Noradrenalin Dopamin Acetylcholin Histamin GABA ”Utforskes” CRF Glutamat Neuropeptider - Substans P - Nevropeptid Y - Oxytocin - Orexin - Galanin - Opioider

Halvparten av pasienter med depressive lidelser har også angstlidelser GAD: Varsomhet mtp konklusjoner pga komorbiditet i de fleste nevrobiologiske studier hos mennesker 70% av pasienter med kroniske angstlidelser (spesielt GAD) har også ulike former for depressive lidelser Halvparten av pasienter med depressive lidelser har også angstlidelser Nevrotisisme korrelerer fra 0.25 (Kendler et al, Psychol Med 2007) til 0.8 med GAD (Hettema et al, Am J Psychiatry 2004). Arvelighet GAD 15-20% (?)

Level of intrusion and avoidance (Impact of Event Scale) in women during the first days after being exposed to different types of stressful events and trauma Data from S Dahl 1989; Drottning et al, 1995; Salvesen et al, 1997; Skari et al, 2002. I I Mean IES score I I I A A A A A Rape (1) Perinatal loss (3) Provoked abortion (3) Whip lash (2) Birth (4) From Malt et al. Traumatic Injury. In: Blumenfield M & Strain J, eds. Psychosomatic Medicine. Philadelphia: Lippincott 2006

About half of patients with mild cognitive impairment have one or more neuropsychiatric symptoms. The most common are dysphoria, apathy, irritability, and anxiety (Figure 25–1). FIGURE 25–1. Frequency of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment. AMB=aberrant motor behavior. Source. Data from Baquero et al. 2004; Geda et al. 2004; Hwang et al. 2004; Lyketsos et al. 2002. The American Psychiatric Publishing Textbook of Neuropsychiatry and Behavioral Neurosciences, Fifth Edition Edited by Yudofsky SC, Hales RE. © 2008 American Psychiatric Publishing, Inc. All rights reserved. www.appi.org

Personality disorders SSRIs Receptor: 5-HT 1A Anti-depressive, Anti- anxiety, anti-obsession; anti- bulimia. (Down regulation of emotions and impulses) The inhibition of re-uptake of serotonin (5-HT) and noradrenaline (NA) systems play a crucial role in the mechanism of action of some antidepressants (SSRIs and SNRIs). Since stimulation of NA- and 5-HT receptors is attained by the increasing availability of these neurotransmitters at all receptors, one might expect also some associated side effects. This slide and the next slide show some frequently observed side effects related to increasing concentrations and therefore non specific stimulation of the NA and 5-HT systems in the brain. In particular, stimulation of 5-HT2 and 5-HT3 receptors is associated with some of the undesired effects of SSRIs and SNRIs. May be sufficient if irritability / anger / low impulse control is related to depression and neuroticism

Angstens betydning som drivkraft i mennesket og dens virkninger: Hvordan mennesker forholder seg til det farlige i dem selv gjennom angst. For Kierkegaard er angsten ikke bare en manifestasjon av en syk (”nevrotisk”) sjel, selvom den dog også kan være det. Kierkegaard skjelner mellom det godes angst, som er angst for det onde, og det ondes angst, som er angst for det gode (demonisk angst). Angsten som psykisk fenomen (”åndelig bevægelse”) er et sunhhetstegn, et forsvarsverk på samme måte som feber er et tegn på kroppens naturlige forsvar mot en infeksjon. Utdrag fra dansk Wikipedia (http://da.wikipedia.org/wiki/Begrebet_Angest).

Referanser Malt UF, Andreassen OA, Jørgensen HA, Årsland D, Malt EA. Psykofarmakologisk behandling av psykiske lidelser. I Malt UF, Andreassen OA, Melle I, Årsland D: Lærebok i psykiatri. Oslo: Gyldendal akademiske 2012, 899-967

Hippocrates 460BC-377BC Ars longa, vita brevis