1 Redegjørelse for Kreftregisterets rolle i utviklingsprosjektet og forholdet til produsenten av HPV-vaksinen Frøydis Langmark Høringsmøte 13. Juni 2007

2 Mercks vaksinestudier i Norge (og Norden) Kreftregisterets medvirkning 1.Desember 1997 – avtale mellom Merck og Finn Egil Skjeldestad (Sintef Helse, prosjektansvarlig) om prosjektet: ”Naturlig forløp av HPV-6, -11, -16, -18 infeksjon blant 900 unge norske kvinner i Trondheim, Levanger, Oslo” Prosjekt-start høsten 1998 Kreftregisteret ikke deltaker

3 2.Høsten 2000: ”Dose-response study for HPV- vaccine-Future I (phase II study)*” i Norge og 13 andre land. Finn Egil Skjeldestad var Principal Investigator for Norge. Avtaler ble inngått direkte mellom Merck/MSD-Norge og de enkelte sykehus / kliniske miljøer / legesentra som Haukeland sykehus, Rogaland sentralsykehus, Ullevål sykehus, Regionsykehuset i Trondheim, private legesentra. Kreftregisteret ikke deltaker. * Future = Females United To Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease

4 3.Høsten 2002 start på Future II, phase III study med Finn Egil Skjeldestad som Principal Investigator. Kontrakter inngått mellom Merck og henholdsvis Innovest (Bergen), Sintef (Trondheim) og kliniske miljøer i østlandsområdet, herunder Ullevål Universitetssykehus. I alt 30 kliniske miljøer. Omfattet 1699 unge kvinner >18 år i Norge, i Norden totalt ~5500. Disse ble vaksinert eller fikk placebo og etter studiedesign kontrollert 8 ganger over 4 år. Kreftregisteret ingen rolle i selve studien.

5 Søknad til Regional komité for medisinsk forskningsetikk om prosjektet: “Future II: En randomisert placebo-kontrollert, dobbelt-blind vaksinestudie for å undersøke vaksinens sikkerhet, effekt og evne til å gi immunitet mot Humant Papilloma Virus som kan forårsake livmorhalskreft hos unge kvinner” Finn Egil Skjeldestad prosjektleder. Medarbeidere: Bjørn Hagen, St. Olavs Hospital Solveig Tingulstad, St. Olavs Hospital Ole Erik Iversen, Haukeland Universitetssykehus Grete Riis-Johansen, spes.gyn, Kolbotn Mathias Onsrud, Ullevål Universitetssykehus Øvrige medarbeidere er p.t. i rekrutteringsfasen Faksimile fra Finn Egil Skjeldestads søknad til Regional Komité for medisinsk forskningsetikk:

6 Bakgrunnen for at Kreftregisteret ble brakt inn i et samarbeid med Merck var det komplette populasjonsperspektivet og mulighet for kvalitetskontroll via: • Kreftregisterets hoveddatabase • Kreftregisterets screeningavdelings spesialregistre * Screeningdatabasen * Cytologiregisteret: - Alle celleprøver fra livmorhalsen, også utenfor screeningprogrammet * CIN-registeret - Alle oppfølginger/behandlinger av unormale celleprøver - Preoperativ diagnostikk - Tidligere behandling * Histologi-registeret - Alle cervix-histologi-meldinger, inkl. normale - Preparatnummer * HPV-registeret - etablert 2005) - Alle testresultater med dato - Type test

PRE-Pilot Registry study Utført av Kreftregisteret på Kreftregisterets ”eget” screeningmateriale som dokumentasjon på hvorledes de enkelte databaser i masseundersøkelsesprogrammet mot livmorhalskreft i Norge kan utnyttes for verifikasjon av: a) forløp og behandling av livmorhalslesjoner b) ”shopping” av prøver på tvers av program. Senere utvidet for Norden.

8 5.CAP studien, Complete Ascertainment Project, for å kontrollere faktisk oppfølging og diagnostikk av de 1699 vaksinerte i Mercks Future II i Norge og de 5500 totalt i Norden (også utenfor vaksineenhetene). Island hadde lignende oversikt som Norge, men verken Finland eller Sverige hadde organisatoriske muligheter for dette. Danmark kunne følge opp noe via sitt patologiregister Start: 2004 Med bakgrunn i PRE-prosjektet foreslo Kreftregisteret:

9 Med bakgrunn i de norske komparative fortrinn, ble Kreftregisteret valgt som nordisk koordinator for kvalitetskontrollen av de midlertidige endepunktene i Future II, CAP, og for langtidsoppfølgingen: 6.LTFU (long-term follow-up av Future II). Start: Siste oppfølgingstidspunkt: Kreftregisteret foreslo i tillegg en nordisk spørreskjemaundersøkelse for ytterligere å kvalitetskontrollere aktuelle kvinnepopulasjon m.h.p. relevant infeksjonshistorikk o.a. Concomitant Cohort Study, CCS, start: 2004.

10 Cont.

11 Cont.

12

13 The term Investigator should not be confused with the term Principal Investigator*, which in each country is responsible for the clinical part of the vaccination trial. * Fra 2006 er Ole Erik Iversen, Bergen, Principal Investigator etter Finn Egil Skjeldestad, Trondheim, som var Principal Investigator In this Agreement on Cooperation, Investigator shall mean The Cancer Registry of Norway, which is responsible for the conduct of the Nordic Registry components of Protocol 015 and the Concomitant Cohort Study. Investigator plays two major roles in the Protocols: * National follow-up center for the HPV vaccine clinical trial (PRE, CAP) and its long-term follow-up extension (LTFU) and the national study center for the CCS. Fra avtalen (forts.)

14 Fra avtalen (forts) Duration of the Protocols Protocol 015 (Main Study and CAP Substudy) will continue until the criteria for the final analysis of the study are met. It is anticipated that this final analysis will occur in mid Study visits for close-out and finalization of the database may continue until the end of March, Protocol 015 (LTFU Substudy) will commence on the completion of the main Protocol 015 study. Analyses are planned in 2008, and if these analyses meet protocol- specified criteria, then further analyses will occur in The CCS will commence in mid-2004 and will conclude in mid-2007.

15 Fra avtalen (forts.) Investigator will be independent from MSD from the scientific point of view Study results will be published regardless of whether protocol-specified hypotheses are met (that is, both positive and negative results will be submitted for publication).

16 Fra avtalen (forts.) In exchange for services provided by Investigator herein, MSD or a designated affiliate of MSD shall provide payment to Investigator according to the budget described in Appendix 3. Payment shall be made into the main account of the Cancer Registry of Norway, designated by and administered by Investigator, upon receipt of invoice. Terms of payment is 15 days. Personnel cost, technical and office cost is provided for the project on an internal research account. MSD has the right to audit Investigator and to ensure that resources for which it is paying are used appropriately in accordance with the Protocols. Overhead is further provided for the account of the Research Fund of the Cancer Registry of Norway.

17 Forut for kontraktsinngåelsen foregikk møter med utveksling av informasjon og diskusjon av protokolldesign Steinar Thoresen, tidligere leder for Avdelingen for screeningbasert forskning i Kreftregisteret har representert Kreftregisteret, Investigator, og har sittet i den Steering Committee Merck etablerte Frøydis Langmark, direktør i Kreftregisteret, sitter i Data Safety and Monitoring Board for vurdering av bivirkninger

18 Første møte mellom Kreftregisteret og Merck, 12. Januar 2000 i Kreftregisteret Seminar: Vaccination against cervical cancer – clinical phase-III-studies next in line Agenda 09.10The organization of the mass screening program against cervical cancer in Norway Program manager Steinar Thoresen, The Cancer Registry 09.40Prevalence of HPV-infections in young women in Norway (The Trondheim Cohort) Head of research Finn Egil Skjeldestad, Sintef Unimed 10.20Vaccination program against cervical cancer in MERCK Director Eilav Barr, Clinical Research, MERCK 11.00Evaluation of mass screening program against cervical cancer. Does Norway have a global responsibility? Director Frøydis Langmark, The Cancer Registry 11.15Discussion

19 Participants in seminar, 12. Januar 2000 Merck, USA: Eilav Barr, M.D. Director, Biologics Clinical Research John Boslego, M.D., Executive Dir., Biologics Clinical Research Paul Coplan, Ph.D., Biometrician, Epi. and Outcomes Research Harry Guess, Ph.D., Executive Dir., Epi. and Outcomes Research Kathrin U. Jansen, Ph.D., Director, Vaccine and Cell Biology Paula R. Smith, R.N., Medical Program Coordinator Lisa Chiacchierini, Ph.D., Senior Biometrician, Dep. of Biostatistics MSD, Norway Atle Skattebol, Medical Director Vessa Larsen, Clinical Project Leader Ministry of Health and Social affairs, Hospital Division Gerd Vandeskog, MD., act. deputy secretary Hilde Marie Rognlie, Adviser The Norwegian medical association Terje Vigen, Head of research dep. Cecilie Alfsen, MD, The Norwegian pathology association Bjørn Hagen, MD, The Norwegian gynaecology association SIFF, Dep. of vaccination Hanne Nøkleby, MD, PhD, Head. medical officer

20 Participants in seminar, 12. Januar 2000 (forts.) The Norwegian cancer society: Ole Erik Iversen, MD, PhD, Member of board Arve Sjøstad, Information manager Sintef, Unimed Finn-Egil Skjeldestad, MD, PhF, Head of research Paul Hellandsvik, Managing Director The Cancer Registry Frøydis Langmark, MD, Director Steinar Thoresen, MD, PhD Program manager Jan F. Nygård, Project manager Solveig SH Hovind, Information advisor Gry Baadstrand Skare, Program advisor

21 Informasjonsmøte i Kreftregisteret, 14. Juni 2002 Agenda 1.Rationale for an HPV Vaccine Eliav Barr, Merck, USA 2.Protocol review-consequences for participants Finn Egil Skjeldestad, Sintef Unimed 3.Role of the Nordic Cancer Registries in the evaluation of the HPV vaccine Steinar Østerbø Thoresen, The Cancer registry of Norway

22 Deltakere på møtet, 14. Juni 2002 Ullevål Universitetssykehus: Torill Sauer Vibeke Engh Anne-Mari Holck Radiumhospitalet Agnes Kathrine Lie Aasmund Berner Bente Borge Haukeland Universitetssykehus Ole Erik Iversen Ole Karsten Vintermyr Rikshospitalet Bjørn Hagmar Sentralsykehuset i Rogaland Jan Klos Laboratorium for patologi Sigvald Refsum

23 Deltakere på møtet, 14. Juni 2002 Brennaveien, Oslo Unni Westerhagen Folkehelseinstituttet Hanne Nøkleby Sosial- og Helsedirektoratet Håkon Lund Helse- og Omsorgsdepartemente Nina Brøyn MSD Norge Svein Bruvald Atle Skattebøl Tove Granheim Merck USA Eliav Barr Kai-Li Law Erik Dasback Maria Allende Annemarie Thornton Sintef Unimed Finn Egil Skjeldestad Kreftregisteret Frøydis Langmark Steinar Ø. Thoresen Gry Baadstrand Skare Randi Waage Wenche Melby Eva Lisa Piiksi Dahli Solveig Lie Jan Nygård Mari Nygård Ingrid Mørk Molund Frank Rønning Karin Myhrstrøm Anka Ertzaas

24 Mari Nygård, forsker i Kreftregisteret, er den som i dag representerer Kreftregisteret i vitenskapelige drøftinger med Merck med hensyn på: a) utvidet long term follow up (LTFU til 2017) av de 5500 deltakerne i Future II b) protokoll ved eventuell implementering av vaksinen i et norsk vaksineprogram, VIP (Vaccine Impact in Population) Kontrakt om utvidet LTFU eller VIP er ikke inngått. Dersom vaksinen blir implementert i Norge som frivillig tilbud i et vaksineprogram, vil Kreftregisteret kunne ha en rolle med populasjonsbasert kvalitetskontroll og evaluering av konsekvensene for livmorhalslesjoner á la CAP og LTFU i Future II. Status pr. 13. Juni 2007

25 Forprosjekt: a)“Studie av forekomst av Humant Papilloma Virus hos norske kvinner som deltar i masseundersøkelsen mot livmorhalskreft: før innføring av HPV- vaksinering” b)Dreier seg om undersøkelse av biologisk overskytende materiale (celleprøvene fra screeningprogrammet) som ellers ville blitt kastet c)Inngår som prosjekt i programmet Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft d)Informert samtykke-basert e)Godkjent av Regional komité for medisinsk forskningsetikk, Sosial- og Helsedirektoratet og Datatilsynet f)Vil være viktig som bakgrunnskunnskap uansett vaksinasjonsform i Norge, og da også viktig ved eventuell VIP

26 Product Approval Information – Licensing Action, 8/ To Merck & Co., Inc. Attn. Dr. Patrick Brill-Edwards Citation: Postmarketing Studies (page 2 from letter): 2.You have committed to collaborate with the cancer registries in four countries in the Nordic Region (Sweden, Norway, Iceland, and Denmark) to assess long-term outcomes following administration of GARDASIL®. In this study, approximately 5,500 subjects enrolled in Protocol 015 (one half from the placebo group that will have been vaccinated shortly after approval) will be followed for a total of 14 years. Two major goals of this study are: 1) To assess the long-term effectiveness of GARDASIL® by evaluating biopsy specimens for presence of HPV 6/11/16/18- related incident breakthrough cases of CIN 2/3, AIS and cervical cancer, VIN 2/3 and vulvar cancer and VaIN 2/3 and vaginal cancer; and 2) to assess whether administration of GARDASIL® will result in replacement of these diseases due to vaccine HPV types with disease due to non-vaccine HPV-types. This study is designed to accomplish these goals as discussed in the June 6, 2006, submission to your BLA. The final protocol for this study will be submitted by December 8, Patient accrual for this study was previously completed in the context of Protocol 015. This study will be completed by December 31, 2017, (14 years from initiation of the last patient enrolled in Protocol 015 in the four Nordic countries). The final study report will be submitted by December 31, Underlined by Frøydis Langmark

27 Citation, cont. 3.You have committed to conduct a study in collaboration with the Norwegian Government, if GARDASIL® is approved in the European Union and the Government of Norway incorporates HPV vaccination into its national guidelines, to assess the impact of HPV vaccination in the following in Norway: a) The long-term burden of HPV disease including the incidence of HPV 6/11/16/18-related cervical disease; b) The long-term burden of HPV-disease caused by other than HPV 6/11/16/18; c) The overall incidence of cervical HPV-disease; d) The incidence of HPV-related cancers and pre-cancers (CIN 2/3, AIS and cervical cancer; VIN 2/3 and vulvar cancer; and VaIN 2/3 and vaginal cancer); e) The interaction between administration of GARDASIL® and pregnancy outcomes, especially congenital anomalies, by linking the vaccination registry with the Medical Birth Registry.

28 The size and age range of the population studied will depend on the final vaccination guidelines implemented by the Norwegian Government. Although at this time no other governments in the Nordic region have committed to similar population studies, you will notify CBER if any other collaborations if they occur. The projected date of submission of the final study protocol is pending collaboration with the Norwegian Government as noted above. Patient accrual will be completed 6 years after study initiation. The study will be completed 7 years after study initiation. The final study report will be submitted 8 years after study initiation. In the event that approval of GARDASIL® does not occur in Norway, you will notify CBER ad propose alternative approaches to obtain this information in a timely manner. From Director Norman W. Baylor, PhD Office of Vaccines Research and Review Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Citation, cont.

29 Vitenskapelige personer/miljøer i det nordiske kreftregister- og biobankmiljøet: Dept. of Virus, Hormones and Cancer, Inst. of Cancer Epidemiology in the Danish Cancer Society Susanne Krüger Kjær, Christian Munk Icelandic Cancer Registry Rafn Sigurdsson, Laufey Tryggvadòttir The Cancer Registry of Norway Dept. of screening-based research Mari Nygård Dept. of Medical Epidemiology and Biostatistics in Karolinska Institutet Pär Sparèn Dept. of Medical Microbiology in Malmø University Hospital Lund University Joakim Dillner

30 November 1999 ba Finn Egil Skjeldestad om et møte med Frøydis Langmark og Steinar Thoresen der Skjeldestad fremla det spennende i at Norge og Norden, gjennom fronlinjeforskning skulle kunne få være med på å frembringe en forebyggelsesvaksine mot kreft. Dette var bakgrunnen for at det ble et seminar 12. januar Frøydis Langmark hadde en rekke motforestillinger som er like aktuelle i dag, tross vaksinesuksessen blant ikke- infiserte, og tross få dokumenterte vaksinekomplikasjoner: Sluttkommentar

31 Det dreier seg om unge, friske mennesker, til dels barn Det dreier seg om at vi har mange ubesvarte spørsmål om vaksineeffektene Det dreier seg om en kostbar vaksine Det dreier seg om bruken av ressurspersoner i helsevesenet og prioritering Det dreier seg om størrelsen på problemet i vesten versus utviklingsland Det dreier seg om utviklingslandenes egentlige vaksinasjonsmuligheter

32 Analoge refleksjoner gjøres for eksempel innen mammografiscreening og andre forebyggende tiltak men alternativet til systematisert mammografi er ikke ikke-mammografi. I virkeligheten er ikke kontrasten null versus hundre prosent. Virkeligheten er for dagens tema en ”vare” som har gått gjennom utprøving og godkjenning, som selges av avansert, kompetent forskningsindustri, anbefales av kompetente, erfarne leger og enten kjøpes privat eller implementeres i et offentlig program med hel eller delvis offentlig finansiering. I masseundersøkelsesprogrammet mot livmorhalskreft har vi dokumentert at systematisk kontroll av forebyggelsestiltak gir gevinst, mens spontanistisk tilfeldig forbruk av tjenesten blir tilnærmet bare forbruk.

33 Det plagsomme med vaksineprogramforslaget er at det dreier seg om 11-åringer for å få akseptabel ”masse-effekt” i forebyggelsen av et i vårt land tallmessig lite problem og som ligger langt frem i tid for de vaksinerte. Aktivt informert samtykke blir et ansvar foreldrene må ta på vegne av barna. Men ett poeng er at over halvparten av dem som får diagnostisert livmorhalskreft selv i Norge, har unnlatt å komme til det ordinære screeningprogram. Et tidlig massevaksineprogram vil lettere fange opp disse som senere kommer til å falle utenfor. Det er neppe stor tvil om at forebyggelsesvaksinen er et spennende fremskritt og så langt noe nær komplikasjonsfri. For å få vite dette helt sikkert, må vi følge mange nok uinfiserte, lenge nok, gjennom vaksinehistorikk, og livmorhalshistorikk og svangerskapshistorikk. På den ene side: Hvem betaler med hva? På den annen side: Tildekker reflektert tilbakeholdenhet irrasjonell vegring mot det nye og gode?