Grunnkurs i hematologi Turid Løkeland

Presentasjon om: "Grunnkurs i hematologi Turid Løkeland"— Utskrift av presentasjonen:

1 Grunnkurs i hematologi 26.10.17 Turid Løkeland
LYMFOM Grunnkurs i hematologi Turid Løkeland

2 31.651 nye kreft tilfeller i Norge 54% hos menn, 46% hos kvinner
2014: nye kreft tilfeller i Norge 54% hos menn, 46% hos kvinner Lymfom utgjorde av disse nye kreft tilfellene (ca 3,5%) - insidens Hodgkin lymfom 134 (12%) Non-Hodgkin lymfom 982 (88%) M/F-ratio: Hodgkin lymfom 1,2 Non-Hodgkin lymfom 1,4 personer i live og som har / har hatt lymfom ( ) – prevalens Hodgkin lymfom Non-Hodgkin lymfom 8.770 Cancer in Norway, 2014

3 Insidens over tid Hodgkin Aldersfordeling NHL

4 HL NHL Trend i insidens, mortalitet og 5-års overlevelse
Cancer in Norway, 2014

5 Patogenese og etiologi

6 De ulike subtypene av Non-Hodgkin lymfom
kan avspeiles i de ulike stadier av lymfocyttenes modning og differensiering (”frosset i et utviklingstrinn”) Hodgkin lymfom: HRS-celler stammer fra kimsenter B-celler Lymfocytter har en naturlig kapasitet til å sirkulere, dvs er naturlig ”invasiv” Lymfom er en ”systemsykdom”

7 Etiologi Abnormalitet i immunsystemet:
Immunsvikt (HIV, immunsuppresjon ved f.eks. organtransplantasjon) Autoimmun sykdom (Revmatoid artritt, Sjøgren syndrom, Hashimoto thyroiditis) Glutenallergi / cøliaki (enteropatiassosiert T-celle lymfom) Virus (kronisk antigenstimulering): EBV (endemisk Burkitt, PTLD, plasmablastisk lymfom, ekstranodal NK/T celle lymfom) HIV HTLV-1 virus (T-celle lymfom i Japan) HHV8 (primært effusjons lymfom) Hepatitt C (lymfoplasmocytisk lymfom, DLBCL) Bakterier (immunrespons på bakterieantigener): H.pylori (MALT lymfom i ventrikkelen) B.burgdoferi (cutant MALT lymfom) Chlamydia psittaci (MALT lymfom i øyets adnex) Campylobacter jejuni (intestinal MALT lymfom) Ytre miljø: Løsemidler, ugressmidler, plantevernmidler og fargestoffer Arv Førstegradsslektninger (f.eks søsken) har en øket risiko for lymfomutvikling: NHL: x 1,7 – Hodgkin: x 3,1

8 Klassifikasjon

9 of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues
”Lymphoid neoplasms” skjuler 80 diagnoser 2008: WHO Classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues Post-transplant lymphoproliferative disorders

10 WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4 th edition, 2008
”… this approach to classification uses all available information – morphology, immunphenotype, genetic features, and clinical features – to define a disease. … there is therefor no one ”gold standard” by witch all diseases are defined” ”… morphology is always important…” ”… many diseases have a characteristic immunophenotype, such that one would hesitate to make the diagnosis in the absence of the immunophenotype…” ”… in some lymphoid neoplasms a spesific genetic abnormality is the key defining criterion...” ”… some diseases require knowledge of clinical features – age, nodal versus extranodal presentation, specific anatomic site, and history of cytotoxic and other therapies – to make the diagnosis.”

11 Relativ frekvens av B-celle lymfom subtyper hos voksne (90%)
Vest-Europa

12 Relativ frekvens av modne T-celle lymfom subtyper hos voksne (10%)
Vest-Europa

13 Hodgkin lymfom – fordeling av subtyper
Klassisk Hodgkin lymfom (95%) Nodulær sclerose (70%) Blandet cellularitet (20%) Lymfocyttrik type (5%) Lymfocyttfattig type (< 1%) Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom (tidligere kalt paragranulom) (5%)

14 Klinikk, utredning, staging, risikoscoring

15 Klinikk Uøm, tumor i lymfeknuteregion (vekstpotensiale?)
Trykksymptomer (dyspnoe, hoste, hikke, DVT, lymfødem, dilaterte vener) Splenomegali Beinmargssvikt (infeksjon, anemi, blødning) Feber (> 1 uke med temp > 38, jevnt eller svingende, ingen infeksjon) Nattesvette (skifte nattøy / sengetøy?) Vekttap (> 10% av vekt siste 6 mnd) Generalisert hudkløe Generell slapphet / sykdomsfølelse Alkoholindusert smerte i sykdomsaffiserte steder

16 Hematologi m/diff, LD Elektrolytter, kreatinin, urinsyre, leverprøver, albumin, protein, SR, CRP Beta-2-mikroglobulin Kvantitering av immunglobuliner (IgA, IgG, IgM) S-proteinelektroforese (m/immunfiksering for å identifisere monoklonale bånd) CMV, Epstein-Barr, HIV, Toxoplasmose Hepatitt-serologi Utredning Biopsi (representativ, størrelse) Flowcytometri - raskt indisium? Blodprøver Kartlegge sykdomsutbredelse PET / diagnostisk CT CT (unge – MR?) Beinmarg (HL/DLBCL: ikke nødvendig dersom PET/CT) MR, scopi, spinalvæske, ØNH-us Us mtp risikovurdering og langtidseffekter av behandling Ekko cor? Spirometri med diffusjon? Graviditetstest? Fertilitetsbevarende tiltak (kryopreservasjon)? Patologisk lymfeknute Radiologer: Måler minste tverrdiameter Patologi > 10mm Responskriterier*: Måler største tverrdiameter Patologi > 10mm Multiple ikke-patologiske lymfeknuter er også suspekt * Cheson et al, JCO, 1999, 17:

17 PET Barrington S, JCO, 2014

18 Lymfeknute regioner Ann Arbor staging

19 Stadieinndeling - nodale lymfom
Egen stadieinndeling for primært ekstranodale lymfom ”Pe…” Stadieinndeling - nodale lymfom Stadium I: Sykdom i en lymfeknuteregion (inkl. milt, thymus, Waldeyers ring) Stadium II: Sykdom i to eller flere lymfeknuteregioner på samme side av diafragma Stadium II1: Sykdom i to naboregioner som naturlig inngår i et strålefelt Stadium III: Sykdom i lymfeknuteregioner på begge sider av diafragma Stadium IV: Diffus eller disseminert sykdom i ett eller flere ekstralymfatiske organ

20 Tilleggsopplysninger til Ann Arbor
E: Ekstranodal vekst Direkte innvekst X: Bulky sykdom Solitær tumor / konglomerat > 10 cm eller > 1/3 av transthoracal diameter, uavhengig av nivå i thorax A/B: Uten / med B-symptomer Nattesvette (> 1 uke med temp > 38, jevnt eller svingende) Uforklarlig vekttap (skifte nattøy / sengetøy) Feber (> 10% av vekt siste 6 mnd) The Lugano Classification, 2014: E kun aktuelt ved begrenset sykdom, stadium I og II Man bruker ikke lenger X, men angir lengste mål på CT A og B brukes kun ved Hodgkin lymfom Cheson B, JCO 2014

21 Risikoscoring Plasserer pasienten i en risikogruppe – med betydning for valg av behandling Aggressive NHL: IPI, aIPI, risikofaktorer for CNS-residiv Follikulære lymfom: FLIPI Mantelcelle lymfom: MIPI Hodgkin lymfom: IPS Primære CNS: IELSG IPI: alder > 60 år, forhøyet LD, > 1 ektranodal affeksjon, WHO-status > 2, Stadium > III FLIPI: alder < 60 år, stadium III-IV, forhøyet LD, Hb < 12, affeksjon av > 4 lymfeknutereg Hodgin lymfom, stadium I-IIA: SR > 50, > 3 lymfeknute stasjoner affisert, sykdom under diafragma, lymfocyttfattig histologi, bulky sykdom, stadium IB Hodgkin lymfom, stadium IIB-IV: alder > 45 år, albumin < 40, Hb < 10,5, menn LPK > 15, lymfocytter < 0,6

22 Valg av behandling er en totalvurdering basert på:
Diagnose (morfologi, immunhistokjemi, cytogenetikk, molekylærgenetikk, klinikk) Sykdomsutbredelse (stadium) Risikoscore Behandlingsintensjon (kurativ, palliativ) Pasienten (alder, komorbiditet, ønske) Ved residiv: Respons på og varighet av tidligere behandling Toksisitet (f.eks. strålebehandling mot mediastinum, maks cytostatikadoser)

23 Diffust storcellet B-celle lymfom
En rekke histologiske undergrupper Utnyttes i behandlingen

24 CHOP var standard behandling i > 25 år
(cyklofosfamid, doxorubicin, oncovin, prednisolon) For å forbedre behandlingsresultater har man prøvd ulike strategier: Inkludere flere cytostatika Gi høyer doser (dose-intensity) Gi kortere intervall mellom kurene (dose-density) Residivfri overlevelse NEJM, Fisher et al.

25 Rituximab (MabThera) Chimerisk human/mus monoklonalt antistoff mot CD20 CD20 tilstede på normale B-celler og 95% av B-cellelymfomer CD20 ikke tilstede på stamceller eller precursor B-celler Komplementavhengig cytolyse Cellemediert antitumor immunrespons Indusere apoptose

26 399 pasienter, år, DLBCL, Randomisert til 8 CHOP-21 vs 8 R-CHOP-21 CHOP R-CHOP CR: 63% 75% Event-free survival etter 2 år: 38% 57% Follow-up, 2010: Progresjonsfri overlevelse etter 10 år: CHOP R-CHOP 20% 36,5%

27 Σ R-CHOP ble ”gullstandard” …og R også inkludert i andre kurer
MINT-studien: DLBCL, < 60 år, IPI 0-1 Pfreundschuh et al, Lancet Oncology, 2006 Σ R-CHOP ble ”gullstandard” …og R også inkludert i andre kurer

28 Diffust storcellet B-celle lymfom – primær situasjon
Kurativ behandlingsintensjon for de fleste (alder… subgrupper…) R-CHOP-21 er «gullstandard» Høy tumor proliferasjon (f.eks vurdert ut fra LD): R-CHOP-14 Lokalisert sykdom: 3 kurer + RT 6 kurer (operert makrotumor, stor stråletoksisitet) Utbredt sykdom: 6 kurer + 2R + evt RT (RT f.eks v/bulky sykdom, restmanifestasjoner, ekstranodale manifestasjoner) ”Høyrisiko sykdom”: Intensivering av behandling R-CHOEP-21/14? Blokk-kurer (inkl. MTX)? CNS-profylakse? MTX mellomkur? Blokk-kurer? Trippel it?

29 autoSCT er ”gullstandard” ved residiv hos de < 65 (– 70?) år
Diffust storcellet B-celle lymfom – residiv AUTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION AS COMPARED WITH SALVAGE CHEMOTHERAPY IN RELAPSES OF CHEMOTHERAPY-SENSITIVE NON-HODGKIN’S LYMPHOMA ”Parma-studien”, Philip T, N Engl J Med 1995;333:1540-5 215 pas med residiv av intermediær / høygradig NHL, 18 – 60 år, 1987 – 1994 109 av pasientene hadde respons på to induksjonskurer – de ble randomisert: 4 konvensjonelle kurer + RT vs HMAS + RT Median follow-up 63 mnd: OS: Konvensjonell behandling: 32% HMAS: 53% autoSCT er ”gullstandard” ved residiv hos de < 65 (– 70?) år - kurativt potensiale

30 Induksjonsbehandling
Mobiliseringskur Høydosekur Reinfusjon Aplasifase Regenerering / rekonvalesens Evaluering Stamcellehøsting Ca 11 dager fra start av kur Dag -7 t.o.m -3 (BEAM) Dag 0 Dag 0 – dag

31 Diffust storcellet B-celle lymfom – residiv etter HMAS
T.S. Fenske et al 503 (> 18 år) pasienter med DLBCL, progress etter autoSCT, fikk alloSCT (2000 – 2012) Median follow-up 4,6 år Karnofsky performance status < poeng Kjemoresistens poeng Intervall mellom autoSCT og alloSCT < 1 år 2 poeng 3-års PFS 3-års OS Low risk: 0 poeng 40 % 43 % Intermediate risk: 2-5 poeng 32 % 39 % High-risk: poeng 11 % 19 % Very high-risk: 11 poeng 6 % 11 % alloSCT er en mulighet for noen ved residiv etter HMAS

32 Follikulært lymfom Grad 1-2-3A = indolent
Grad 3B = aggressivt (behandles som DLBCL) (forhold mellom centrocytter og centroblaster)

33 Kvinne, 59 år, føler seg frisk, er i full jobb og aktiv på fritiden.
Merket tilfeldig en kul (2 cm) i ve lyske for 6 mnd siden, ingen vekst (ble litt mindre?). Ingen nattesvette, feber eller vekttap. Lymfeknute ekstirpert: Follikulært lymfom grad 1 Utredning viste ingen andre sykdoms- manifestasjoner enn i ve lyske Stadium IA Kurativt potensiale med RT Utredning viste forstørrede lymfeknuter også parailiacalt ve side, paraaortalt, og i mediastinum Stadium IIIA Ikke-kurativ sykdom Ca 20% stadium I Ca 80% i stadium II-IV Omtales videre

34 Follikulært lymfom grad 1-3A, stadium II-IV
Opp til 25% har en (forbigående?) spontan regress av sykdommen En heterogen gruppe, klinisk og prognostisk Median overlevelse > 15 år? Vekslende faser med remisjon og residiv Når starte behandling av indolent follikulært lymfom? Lymfomrelaterte symptomer Truende organaffeksjon (hydronefrose, cytopenier, kompresjon av kar, effusjon…) Jevnt progressiv sykdom over tid ”High tumor burden”? Hvilken behandling? Behov for rask eller ok med langsom respons? Alder / komorbiditet Tidligere behandlingsresponser og varighet Pasientønske Ta hensyn til fertilitet? Livskvalitet Toksisitet Sykdomsutbredelse Overordnet spørsmål ved oppfølging

35 R-Bendamustin/Bendamustin
Eksempler på behandlingsalternativer Observasjon (WW) R-Klorambucil / Klorambucil R-COP/COP R-CHOP/CHOP R-FC/FC Zevalin (radioimmunoterapi)) HMAS alloSCT (RIC). Rituximab mono ? R-Bendamustin/Bendamustin Stråleterapi Idelalisib (PI3K inhibitor, Zydelig) Vedlikeholds Rituximab Trofosfamid (Ixotene) Høye responsrater for ulike typer immunkjemoterapi i 1. linje (Forventing: OR > 90%, CR 20-60%, median PFS 4-5 år) Responsrater og responsvarighet avtar gradvis ved senere behandlingslinjer

36 Også ved follikulære lymfom gevinst ved tillegg av Rituximab til kjemoterapi
1.0 0.9 0.8 0.7 Progresjonsfri overlevelse R-COP: median 32 months 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 COP: median 15 months P < 0.1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Måneder Marcus R, et al. Blood 2005

37 Rituximab vedlikeholdsbehandling
Infusjon hver 3 mnd i 2 år etter fullført induksjonsbehandling Gevinst både i første og andre remisjon Rasjonale: CD20 persisterer ved restsykdom / residiv Rituximab har lite akutt toksisitet Rituximab har ikke kjent kumulativ toksisitet Men obs * lave immunglobuliner / manglende respons på vaksinasjon * recovery av B-celler begynner 6-9 mnd etter siste infusjon og normale verdier etter ca 12 mnd * late onset neutropenia Vedlikeholdsbehandling vist å: bedre responsvarighet bedre tid til progresjon bedre overlevelse

38 Follikulært lymfom kan transformere til mer aggressivt lymfom (25-35%)
Risiko for transformasjon: 2-3% pr år Tidlig behandling endrer ikke risiko for transformasjon Transformert lymfom, klinisk vurdert: Stigende LD Rask lymfeknutevekst Raskt utvikling av redusert allmenntilstand Nye B-symptomer Nytilkommet hyperkalsemi Nye ekstranodale sykdomsmanifestasjoner Prognose: Best dersom kjemoterapinaiv ved transformasjon Behandlingsmålsetting: Eliminere den aggressive sykdommen?, den indolente persisterer

39 Man kan vanskelig forutse forløpet av et follikulært lymfom
…noen eksempler fra min hverdag De ”typisk” pasientene med residiv og remisjon - og etter hvert utvikling av kjemoresistent sykdom Noen utvikler ikke behandlingstrengende sykdom - rimelig stabil sykdom Noen har en svært resistent sykdom fra diagnosetidspunkt - dårlig / manglende behandlingsrespons, rask sykdomsprogress, kort levetid Noen har en tilsynelatende resistent sykdom, men ny behandlingsmodalitet kan gi langvarig sykdomsfrihet Noen får behandling og deretter ikke kliniske tegn til ny sykdomsaktivitet Noen har spontan remisjon og deretter ikke ny sykdomsaktivtet Behandling kun ved indikasjon – den endrer mikromiljøet i tumor ved seleksjon av resistente celler

40 Klassisk Hodgkin lymfom
CD30+ Reed-Sternberg celler (multinucleære) Biopsi Representativ (reaktive lymfeknuter perifert?) Størrelse (diagnostiske celler) Flowcytometri? (normale bakgrunnsceller) Hodgkin celler (mononucleære)

41 Behandling av cHL, stadium I-IIA, 18 – 60 (65)år
Kurativ behandlingsintensjon Uten risikofaktorer: 2 ABVD + IF-RT 20 Gy Med risikofaktorer: 4 ABVD + IF-RT 30 Gy Strålebehandling er hovedbehandling Kjemoterapi er først og fremst mtp mikroskopisk sykdom MEN: Individuelle vurderinger! Flere kurer og mindre RT-felt?

42 Behandling av cHL, stadium IIB-IVB, 18 – 60 (65)år
Kurativ behandlingsintensjon < 4 risikofaktorer 6-(8) ABVD +/- RT > 4 risikofaktorer 2 escBEACOPP + 6 BEACOPP +/- RT Resttumor er vanlig → avsluttende RT? Bulky tumor initialt? Jevn regress under hele behandlingen? Vitalt tumorvev (biopsi av restforandring)? PET (interim? avsluttende?) Kan man stole på en negativ PET etter avsluttet kjemoterapi? Gevinst vs risiko av RT

43 Behandling av cHL, residiv, 18 – 60 (65)år
Kurativ behandlingsintensjon < 2 år siden diagnosetidspunkt: Induksjons kjemoterapi - og deretter HMAS > 2 år siden diagnosetidspunkt: Konvensjonell kjemoterapi, men vanligvis ikke HMAS (individuell vurdering) Ved evt. andre residiv: HMAS Residiv etter HMAS: Vurderes for alloSCT (kurativt?) Brentuximab vedotin (Adcetris) - CD30 antistoff konjugert til antimikrotubili medikament Nivolumab (Opdivo) – godkjent juni etter HMAS og brentuximab

44 Komplikasjoner og senskader

45 Infeksjoner - nøytropeni etter kjemoterapi - beinmargsinfiltrasjon - kreftutvikling i immunsystemets celler - immunsupressive medikamenter (cytostatika, steroider, rituximab) - mucositt (inngangsport) - CVK (fremmedlegeme) - splenectomi (strålebehandling mot milt) Anemi / Trombocytopeni Nevropati Pneumonitt (obs bleomycin) Hypothyreose (RT) Infertilitet Cardiotoksisitet (obs RT) Sekundær cancer

46 Etter Hodgkin lymfom Etter ca 14 år: større sannsynlighet
for å dø av andre årsaker enn HL (inkl. organtoksisitet) Etter ca 18 år: risiko for å dø av sekundær cancer øker betraktelig 1080 pasienter < 50 år Lokalisert HL Behandlet Andrea K.Ng et al: JCO :

47 Sekundær myelodysplasi / AML
Sekundær cancer mamma Obs personer som ble bestrålt da de var < 30 år Debuterer typisk > 10 år etter primærbehandling Risiko forblir forhøyet Sekundær myelodysplasi / AML Risikofaktorer: Alkylerende kjemoterapi (DTIC, procarbazin, cyklofosfamid, ifosfamid etc): Kumulativ dose MDS / AML typisk 5-8 år etter primærbehandling Topomerase II inhibitorer (etoposid, doxorubicin etc): MDS / AML typisk ca 2 år etter primærbehandling Alder > 40 år

48 Lymfom er en heterogen gruppe av systemsykdom
En stor og representativ biopsi er viktig for å stille diagnosen Viktig å skille mellom ulike subgrupper av NHL og mellom hovedtypene klassisk HL og ikke-klassisk HL Mange blir friske, spesielt unge med klassisk Hodgkin lymfom Indolente NHL kan ofte leve i mange år Ved valg av behandling: Tenk langtidsbivirkninger