Kapittel 3 Functional Group Interconversion by Substitution,

Presentasjon om: "Kapittel 3 Functional Group Interconversion by Substitution,"— Utskrift av presentasjonen:

1 Kapittel 3 Functional Group Interconversion by Substitution,
Including Protection and Deprotection 3.1. Conversion of Alcohols to Alkylating Agents (Sulfonate Esters, Halides) 3.2. Introduction of Functional Groups by Nucleophilic Substitution at Saturated Carbon General Solvent Effects Nitrile Nucleophile Oxygen Nucleophiles Nitrogen Nucleophiles Sulfur Nucleophiles 3.3. Cleavage of Carbon-Oxygen Bonds in Ethers and Esters 3.4. Interconversion of Carboxylic Acid Derivatives Acylation of Alcohols Preparation of Amides 3.5. Installation and Removal of Protective Groups Hydroxy-Protecting Groups Amino-Protecting Groups Carbonyl-Protecting Groups Carboxylic Acid-Protecting Groups

2 Kapittel 3 Transformasjon av funksjonelle grupper vha
Kapittel 3 Transformasjon av funksjonelle grupper vha. substitusjon med heteroatom (ikke-C) nukleofiler i) subst. ved sp3-C; oftest med SN2 mekanisme (her; mest fokus på alkoholer) ii) substitusjon på carbonyl; C=O; vha addisjon-eliminasjons mekanisme (her; særlig acylering til ester / amid) Substitusjon på aktiverte mellomprodukter: alkohol derivater (Kap. 3.2): karboksylsyre derivater (Kap. 3.4): mekanisme tidligere i Fysikalsk Organisk kjemi, - her syntetiske anvendelser (reagenser, substrater)

3 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
Alkoholer alkyleringsforbindelse = aktivert mellomprodukt ROH i) sulfonat estere (R-O-sulfonyl) ii) halider R-X OH- dårlig utgående gruppe (Lg) - aktivering er nødvendig; overføre OH til en god Lg aktivering Reaktivitet: R-Lg: -OSO2R > -I > -Br >> -Cl eks. en sterk syre, vil protonere alkohol og gi H2O som utgående gruppe (hvordan?), men vil oftest gi protonering av nukleofil, hindre reaksjon! (bortsett fra anioner av svært sterke syrer)

4 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
i) Sulfonat estere Aktivert mlm-prod / alkyleringsforb:

5 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
Sulfonat estere, eksperimentell prosedyre:

6 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
ii) Halider: mange metoder; avh. av aktivitet av ROH og andre funksjonelle grupper i molekylet: H+ (HX; HBr, HCl); svært tøffe betingelser! bare for syrestabile forbindelser prim: -CH2OH; SN2 tert: C-OH; SN1 når ikke kation kan omleire SOCl2 via Cl-sulfitt ester = aktivert mlm-prod / alkyleringsforb: for syrestabile forbindelser (hvorfor?) evt. involvering av aprotisk nukleofilt løsningsmiddel (fra Cl-sulfitt ester); dioxan gir bibehold av stereokjemi pga dbl invertering:

7 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
PBr3: mekanisme; alkohol + fosfortribromid; via trialkyl fosfitt i) Dannelse av trialkyl fosfitt ester ved trinnvis substitusjon av bromid (3x), (Reaksjonen stopper her dersom amin tilstede, nøytraliserer dannet HBr) ii) Fosfitt ester protoneres (P og O) og hver enkelt alkyl gruppe omdannes til alkylbromid ved nukleofil substitusjon av bromid ion (3x) Drivkraften for spalting av C-O binding er dannelse av fosforyl dobbel binding, P=O. Bakside angrep, inversjon forventet; (ikke alltid tilfellet) Ex (tegn ut):

8 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
PR3; via alkoksyfosfonium ioner (mer skånsomme betingelser) aktivering av trivalent fosfor forbindelse ved reaksjon med elektrofil (ex. E = Br) svært reaktiv mot nukleofil substitusjon (ROH); gir aktivert mlm-prod / alkyleringsforbindelse drivkraft i påfølgende alkyleringsreaksjon (Nu); dannelse av P=O binding E-Y = Cl-CCl3 (CCl4) = Br-Br (Br2) (E = Cl / Br) (E+ blir utg gruppe som E- !!) triphenylphosphin oxyd dannes - bakside angrep (Nu = Cl, Br) på karbon gir inversjon. utføres ofte med PPh3 / Br2 eller PPh3 / CCl4, mekanisme: (via Cl-fosfonium ion) Ex (tegn ut):

9 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
Dannelse av alkylhalider (R-I) via alkoksyfosfonium ion (samme prinsipp som forrige side) Mitsunobu reaksjon; generelt: aktiverer alkoholer for nukl subst vha PPh3 – DEAD DEAD = dietyl azodikarboksylat, dehydratiseringsmiddel Prinsipp: aktiverer en dårlig utg gruppe (R-OH) til en utmerket utg gruppe (Ph3P=O) DEAD aktiverer trifenylfosfin for nukleofilt angrep av alkohol (gir aktivert mlm-prod / alkyleringsforb) og påfølgende halid- (iod)-substitusjon (Nu = I-); drivkraft dannelse av PPh3=O - en mild metode, her: alkohol til halid - full inversjon av stereokjemi - N=N dobbel binding blir totalt redusert senere (3.2, 3.5); N- og O-nukleofiler overfører alkohol til amin, azid, ester, eter ved Mitsunobu betingelser

10 3.1 Aktivering av alkoholer for å muliggjøre alkylerings-reaksjoner
Andre milde metoder: via sulfonat og påfølgende substitusjon med halid ion; (særlig for forbindelser som er ustabile for allylisk omleiring) vha. benzoxazolium aktivering; alkoksy gruppen aktiveres for nukleofil substitusjon ved at alkohol substituerer 2-klor på elektrofil heterosyklisk ring via alkoksy-benzoxazolium: OPPSUMMERING KAP 3.1

11 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid/sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel nukleofiler fordel; SN2 mekanisme, stereoselektivitet, dvs ikke via karbokation: Valg av løsningsmiddel viktig: - Hydrokarboner (inkl. halogenerte) og etere er uegnede for ioniske metall salter (uløselige). - Aceton, acetonitrile (mer polare), men også lite egnet pga lav løselighet (se bruk av tetraalkylamm. ioner under). - Alkoholer gode løsningsmidler, men gir sterk solvatisering, lavere nukleofilisitet av harde anioner [ROH … X-] dvs. kan gi endret reaktivitet av nukleofil Polare aprotiske løsningsmidler godt egnet: - DMF, DMSO; øket anion nukleofilisitet pga. selektiv kation solvatisering, (ex. Me2S=O … Na+ N3- ) Ulemper: vanskelig produkt opparbeidelse pga. i) høy løselighet av vann (ikke ekstraksjon) ii) høyt kokepunkt - Hexametylfosfor triamid (HMPA; [(Me)2N]3 P=O - giftig!), N,N-dimetylacetamid, N-methylpyrrolidinone. Øket reaktivitet med: Kron etere (ex 15-krone-5): løser salter i upolare løsningsmidler - komplekserer kation i hulrommet, gjør anionet mer ”fritt” og reaktivt (som i polart aprotisk l.m.) - giftige (kan frakte cyanid gjennom huden) Fase overførings betingelser ofte lipofile kvart. amm.salter To-fase: substrat i hydrokarbon + nukl-salt i vann; R4N+ Nu-; R = stor lipofil gruppe, gir god løselighet i upolare org løsn-m, øket nukleofil / anion reaktivitet med substrat Ex; to-fase = vann + Bu-Br (= substrat), azid anion, N3-, blir løselig i Bu-Br i form av nøytralt lipofilt R4N+ N3- salt:

12 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid/sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel, fosfor nukleofiler Nitril nukleofil: gir produkt med + 1C -CN produkt kan hydrolyseres til -CO2H Betingelser: K+/ Na+CN- i EtOH / DMSO, varme evt. kron-etere eller faseoverføringsreagens; Ex med fosfonium (Br-) salt, hva er nøytralt lipofilt salt her? tegn ut rx! Ex: 1) TsCl rx med prim alkohol gir tosylat som blir 2) subst med cyanid, Rx-betingelser; rx utført i DMSO, polart aprotisk løsn-m; som solvatiserer Na+ og gir øket nukleofilisitet av CN-

13 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid / sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel nukleofiler O-nukleofiler: gir alkoholer, etere, estere: NB O-nukleofiler er baser, kan gi eliminasjon HO- gir alkoholer; eks. hydrolyse vha K2CO3 / H2O Ex: Hydrolyse, her aktivert pga benzylisk posisjon: RO- gir etere; Ex vha. PhOH + svak base (karbonater) Me og Bn etere er særlig aktuelle; hvorfor? andre R-X substrater; b-elim uønsket bi-rx da R’O- også er base, vis rx! Ex: RO- = PhO- (dannet med K2CO3 base) + Me-I; selektiv rx på m-OH, da o-OH er surest og beskyttet ved chelatering til K+ C=O …K+ ..-O-Ph

14 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid / sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel nukleofiler O-nukleofiler: RCO2- alkylering gir estere; i) karboksylsyre + diazometan (giftig!), rask og reaktiv, initiert ved H+ overføring: Ex: standard Me-ester dannelse fra diazometan og carb-syre: tegn ut rx! ii) carboksylat anioner; svak Nu, lite reaktive, her med tosylat: best; polare aprotiske løsn.m; eller m/kron-etere ofte brukt reaktivitet av karboksylat salter: Na+ < K+ < Rb+ < Cs+ (e/str) Cs+ salter; lite ionepar-karakter, anionet ”friere” Ex: carboxylat alkylering; her med sek iodid (tegn ut!): (bedre metode for sterisk hindrede estere enn Fischer forestring) carboksylat anioner med alkohol / R-OH; aktivering av ROH vha. Mitsunobu reaksjon; tegn ut! (hydrolyse av ester produkt gir invertert alkohol) (NB! PhCO2H)

15 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid / sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel nukleofiler N-nukleofiler: Amin-alkylering med alkylhalider problem; polyalkylering til kvarternære ammonium salter (hvorfor?) R’NH2 + R-X R’NR4+ X- Ex: mono-alkylering med BnCl oppnåd pga at piperazin HCl salt gir produktet som di-HCl-salt; struktur?; utfelles i EtOH-løsn, basisk ekstr gir prod: - mono-alkylering ved reduktiv aminering (senere) eller Gabriel syntese, Gabriel syntesen med ftalimid; Amid-alkylering med alkylhalider - svak nukleofil, sen rx, anion mer reaktivt; - sur NH pga.dbl amid = imid aktivering; i) subst. med alkylhalid gir N-alkylimid ii) subst. med hydrazin gir prim amin Ex: tegn ut! ellers; - NaH / R-X, særlig for sek amider - svært aktive alkylerings reagens (eks. Et3O+ BF4-) kan gi O-alkylering; gir iminoethere: RC(OEt)=NR’’, vis rx! - Mitsunobu betingelser; DEAD / PPh3, R’CONH + HO-R = R’CON-R, Ex: tegn ut! Azid + alkylhalid: NaN3 + R-X = R-N3 (kan red til amin, R-NH2) ellers: - med faseoverførings reagenser Ex - ved Mitsunobu betingelser eller - med DBU, sterk base + DPPA (DiPhenylPhosphoryl Azid) Ex

16 3.2 Nukleofil substitusjon av aktivert intermediat (halid / sulfonat) med nitril, oksygen, nitrogen, svovel nukleofiler S-nukleofiler: - thiol anioner; sterke nukleofiler: rask alkylering med halider, R-X: - nøytrale svovel forbindelser, også gode nukleofiler, danner salter: dimetylsulfid - thioamider danner MeI salt og S-Me prod ved deprotonering: Ex: Generelt SN2: reaktivitet substrater (R-X / R-OTs); R: Bn- / allyl- > Me- > prim > sek (tert gir eliminering) a-haloesters / a-haloketones / a-halonitriles spesielt reaktive reaktivitet utgående gruppe: X: -OSO2R > -I > -Br > -Cl

17 3.3 Spalting av C-O binding (eter / ester) ved nukleofil substitusjon
RO- (fra eter) dårlig utgående gruppe RCO2- (fra ester) noe bedre aktivering nødvendig; oftest Lewis syre (evt H+) Eter spalting via oxonium ioner (rød pil angir aktiv.-nøkkeltrinn) - BBr3 (SN1 eller 2) mekanisme: Ex: alkohol via oxonium ion, påfølgende lacton-dannelse: tegn ut! - BF3-alkyl thiol, mek; nucl S-subst på BF3 oxonium ion: Ex: tegn ut! - TMS-I, mek via Si-oxonium ion: Ex: tegn ut! også for estere; TMS aktivering av C=O gir silylester: - Lewis syre / anhydrid: mekanisme via acylium ion ( = E+): Ex: esterdannelse fra eter vha anhydrid / FeCl3: OPPSUMMERING KAP

18 3.4 Nukleofil substitusjon på karbonyl; aktivering ester / amid dannelse
Her: spesielt skånsomme betingelser for dannelse av ester og amid i sensitive molekyler. (vanlige acyl transformasjoner ansees kjent) karboksylsyre kan i) aktiveres v/overføring til acyl-klorid (evt anhydrid); ii) omsettes med alkohol / amin gir ester / amid i) Aktivering av karboksylsyre i form av: - syreklorid: (klassisk; SOCl2 (via Cl-sulfittanhydrid) el PCl5; gir sure bet; HCl dannes) oxalyl klorid, mer skånsom (via anhydrid-klorid): Ex: tegn ut! - anhydrid oxalyl klorid (via dbl anhydrid): - syrebromid; Ph3P+Br: via acyloxy fosfonium ion (tilsv med PPh3 / Cl-CCl3)

19 3.4 Nukleofil substitusjon på karbonyl; aktivering ester / amid dannelse
i) aktivering (omdanning til aktivert acylerings intermediat med bedre utg gr vha. katalysator); ii) ester dannelse vha: - Pyridin; (syreklorid acylering); via acyl pyridinium ion som reagerer med ROH - pyridin bedre nukleofil enn ROH - acyl pyridinium ion reagerer raskere enn Ac-Cl med ROH - pyridin har basisk karakter; pyridinium salt utg. gruppe - DMAP, 4-dimethylaminopyridine; mangedbl rx-hastighet gir både øket nukleofilisitet og basestyrke - Triflater; Sc(OTf)3 (anhydrid acylering) (tert. alkoholer; aktivt intermediat; Ac-OTf), Andre: Yb(OTf)3; Lu(OTf)3, Bi(OTf)3, Sc[N(OTf)2]3 TMS-OTf: (anhydrid TMS-aktivering / acylering) Ex: tert (sterisk hindret) ROH: tegn rx fra mlm-prod! Mildere, mer selektive metoder vha: - N,N-carbonyIimidazol (carb-syre acylering) (finn 3 feil!!) - DCCI (dicyclohexylcarbodiimid) (carb-syre acylering) - Acyl-O spalting; drivkraft: N-protonering av DCCI, begge trinn, gjendannelse av stabil C=O (totalt add av H2O til DCCI gir urea) - DCCI / DMAP kombinasjon Ex: dannelse av Et ester (Nu = EtOH), tegn ut!

20 3.4 Nukleofil substitusjon av karbonyl; aktivering ester / amid dannelse
i) aktivering og ii) ester dannelse (forts.) vha: 2-klorpyridinium ioner (carb-syre acylering) - subst. av Cl ved add (acyl) - elim (pyridon) mekanisme - drivkraft for både add og elim: pos. ladning på pyridin Ex; tegn ut rx! pyridine-2-thiol estre; (carb-syre acylering) (fremstilling fra 2,2’-dipyridyl disulfid; med PPh3: ) - anvendelse (evt. m/ cupric Cu2+ salter): - intramolekylær reaksjon gir store laktoner (stor fortynning påkrevd, hvorfor?): (H-binding mlm syre-C=O – (RO)H--N-pyr øker karbonyl reaktivitet) Yamaguchi makrolaktonisering (carb-syre acylering) 2,4,6-triCl-BzCl, Et3N, DMAP (studer eks. 10,11 Scheme 3.4) evt med DCCI / DMAP (se foran)

21 3.4 Nukleofil substitusjon av karbonyl; aktivering ester / amid dannelse
i) aktivering og ii) amid dannelse vha: - via syreklorid vha SOCl2: (eller anhydrid vha Ac2O) Alt; in situ aktivering: - DCCI (som for ROH tidl; Nu: RNH2 > ROH); Ex; tegn ut rx m/benzosyre! (carb-syre acylering) - estere av N-OH-succinimid: - (eller N-OH-benzotriazol, OHBT) - DPPA (diphenylphosphoryl azid) via (mixed anhydrid og) acyl azid: (carboxylat acylering) - BOP-Cl (carboxylat acylering) (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphin chlorid) via mixed anhydrid: Ex: amid-dannelse, tegn ut rx! fra estere; vha (dimethylamino)aluminium: drivkraft; Al-O sterkere enn Al-N: fra nitril; (H+/H2O, delvis hydrolyse til amid) OH- / H2O2, mer skånsom; basisk H2O2-akselerert nitril hydrolyse Ex: amid-dannelse: OPPSUMMERING KAP 3.4

22 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
Generelt: - for å unngå uønsket reaksjon ved transformasjoner som foregår andre steder i molekylet - krever to ekstra syntesetrinn; krav: enkle prosedyrer / gode utbytter særlig for -OH / -NH2 / C=O / -CO2H funksjoner OH-gruppen; maskere proton og øke løselighet vha. følgende derivater: Acetal -C(OR)2 - THP-eter (gir nytt chiralt senter) intro: H+-kat. addisjon av ROH til vinyl eter: beskytter mot: base / nukl. / H- / org-met. / ox spalting: svak syre (evt Lewis syre), gir ROH + aldehyd (ringåpning) - MOP-eter (MethOxyPropyl) (ikke acetal) rx med alt vinyl eter, unngår nytt kiralt senter: Dioler / karbohydrater spesielt; intro; syrekat syklisk acetal, acetonid / isopropyliden derivater - MOM-, MEM-eter intro: metall salt + MOM-Cl / MEM-Cl: spalting: ofte med pyridinium tosylat, til ROH + H2CO, (mer stabil enn THP): Ex: selektiv spalting av THP-gruppe (m/svak syre) tegn ut dannelse og spalting! - SEM (”silyl-MEM”) spalting: ved b-eliminasjon med TBAF o.a.:

23 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
OH-gruppen; eter Vanlige alkyl etere R-O-R’ er mindre anvendelige; hvorfor? - t-Bu; alkyl eter; unntak intro: isobutylen / H+ spalting: TFA o.a. - Tr, trityl (og derivater) intro: trityl-Cl (SN1) + DMAP (oftest prim alkoholer pga bulky Tr) spalting: HOAc/varme o.a; (gir ROH + TrOH) - PMTr , p-OMe derivatet spalters lettere (ERG effekt) - Bn, benzyl (og derivater) intro: Williamsons rx; SN2: spalting: H2/Pd, Lewis syrer o.a. - PMB, DMB; -OMe derivatene spalting lett oxydativt med DDC (dichlordicyanoquinon) (muliggjør selektiv avbeskyttelse) - Phenyl, PMP (p-MeO-phenyl) intro: ved Mitsunobu betingelser spalting: oxidativt med CAN (ceric ammonium nitrat) - allyl intro: allyl-Br/NaOH spalting: i) isomerisering til 1-propenyl eter; t-BuOK: ii) og spalting ved sur hydrolyse:

24 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
OH-gruppen; silyl eter - TMS, TBMS, TIPS, TBDPS intro: R3Si-Cl + amine spalting: hydrolyse eller TBAF; stabilitet (bulkyness): ester - Ac, Bz, pivaloat intro: - rx med anhydrid / acyl-Cl + pyridin / DMAP - evt. sterisk hindrede ROH; vha BuLi til alkoksyd / RO- - evt aktivering med TFA anhydrid; rx via mixed anhydrid; TFA god Lg: F3C-CO-O-COMe gir RO-Ac - evt DCCI (DiCyclohexylCarbodiImid)); tidl: beskytter mot: oksidasjon spalting: base-kat. hydrolyse TMS < TBDMS < TIPS < TBDPS

25 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
NH2-gruppen; - hindre nukleofile og sure (prim/sek) egenskaper samt oksydering vha. følgende derivater: karbamat - Cbz (carbobenzyloxy) intro: benzylkloroformat spalting: H2/Pd - t-BOC (t-butoksykarbonyl; t-BuO-CO-) intro: BOC2O/NaOH eller BOC-ON: spalting: TFA eller TsOH - allyl intro: chloroformat spalting Pd

26 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
NH2-gruppen (forts); amid / imid krever generelt svært kraftige betingelser for spalting, mer skånsomme metoder: - phtalimid intro: anhydrid spalting: hydrazin eller NaBH4 (Gabriel syntese) -TFA intro: TFA anhydrid spalting: milde bet (EWG); NaOH - sulfonamid lite egnet; for stabile for spalting/hydrolyse -NHTs, -NHMs; N-alkylering - benzyl intro: benzylklorid spalting: Cl-formater - Me, Et intro: spalting: a-Cl-etylformat:

27 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
karbonyl (aldehyd / keton); acetal - ethylen glycol (gir cyclisk acetal, dioxolan) intro: syrekat. (TsOH), azeotrop vann-fjerning beskytter mot: nukleofile addisjon og reduksjon spalting: H+, aceton (dioxolan-)utveksling - 1,3-oxathiolan (S-analog av over) fra HS-Et-OH/Lewis syre; kan fjernes skånsomt med Ra/Ni - dithioketal intro: dithiol / HS-R-SH (gir dithi(ol)an); HS-R, TMS-SR Lewis syre spalting: omgjøre S-R til en god utg gruppe, særlig ved oxidasjon (AgNO3, MCPBA, HgCl2, Cu salter) - diMe / diEt acetal intro: syre-kat utveksling med acetal / ortho ester HC(OMe3)3: spalting: generelt; sur hydrolyse, el. Lewis syre -alt intro vha TMS eter = TMS-OR kat med TMS-O-Tf

28 3.5 Beskyttelsesgrupper, introduksjon og spalting - OH / -NH2 / C=O / -CO2H
Karboksylsyrer; mindre egnede metoder, beskyttes gjerne som alkohol/aldehyd og genereres på et sent stadium beskytte / maskere OH: - ester intro: forestring spalting: hydrolyse (t-Bu fjernes svak syre) beskytte C=O mot nukleofiler (ex. Grignard) - ortho ester intro: ulike indirekte metoder via enkle ortho estre (ustabile, hydrolyserer lett) og utskifting; dannelse av stabil trioxa-2,2,2-bicyclooktan beskytte lacton - 1,3-dithiolan beskytter både OH og C=O: - oxazolin intro: fra amino-alkohol: spalting: HCl / EtOH OPPSUMMERING KAP 3.5