Kap 13 Quantitative Genetics

Kap 13 Quantitative Genetics
BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics En kvantitaiv egenskap viser en kontinuerlig fordeling av fenotyper. Dette skyldes medvirkningen fra mange polymorfe loci og deres kombinerte genotyper, så vel som en modifiserende effekt av miljøfaktorer. En typisk kvantitativ egenskap kan være f.eks. kroppsvekt hos menneske; selv om det helt klart er en genetisk basis for egenskapen, kan man ikke identifisere klare, diskrete genotyper slik vi kan for kvalitative, enkeltlocus egenskaper. Til det er antallet genotypekombinasjoner alt for høyt. Det finnes to prinsipielle typer av kvantitative egenskaper; 1. Sanne kvantitative egenskaper som viser kontinuerlig fenotypisk fordeling 2. Meristiske egenskaper (f.eks. antall ryggvirvler) som viser diskrete fenotyper, men som likevel har en kvantitativ basis. Tett beslektet med disse to typene er "Terskel-egenskaper", der individene blir klassifisert som enten å ha eller ikke ha egenskapen, selv om den underliggende basis er kvantitativ (f.eks. høyt blodtrykk eller overvekt). For alle disse tre typene av kvantitative egenskaper er det analytiske verktøyet det samme.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics På side 526 presenterer Halliburton en liste på 6 spørsmål angående kvantitative egenskaper som han vil forsøke å belyse. 1. Hva er den genetiske basis for kvantitative trekk; er de underlagt de Mendelske arvelovene? 2. Hvordan kan man separere de genetiske effektene fra miljøeffekter for en kvantitativ egenskap? 3. Hvor mange polymorfe loci ligger bak en kvantitativ egenskap, og hvor stor er effekten av hvert? 4. Hvor stor genetisk variasjon for kvantitive egenskaper finns det i naturlige populasjoner? 5. Hvordan blir slik genetisk variasjon vedlikeholdt i naturen? 6. Hvor viktig er mutasjoner, lenking, dominans, epistasi, og pleiotropi i evolusjonen av kvantitative trekk? Disse spørsmålene er underliggende for den måten Halliburton presenterer stoffet på i dette kapitlet. Han viser sammenhengen mellom kvalitative og kvantitative egenskaper bl.a. ved å knytte populasjons-middelverdier til allel- og genotypefrekvenser.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Vi observerer til stadighet eksempler på arvbarhet for kvantitative egenskaper, for eksempel at store foreldre får store barn og vice versa. Faktisk er det vitenskapelig forventet at avkommet presterer intermediært mellom foreldrene for (additive) kvantitative trekk. Hvor mange polymorfe loci ligger bak variasjonen i en kvantitativ egenskap? Svaret er at vanligvis vet man ikke det, bare at det sannsynligvis er et høyt tall. På den annen side kan også et relativt lite antall polymorfe loci (<10) lage en ganske jevn kontinuerlig fordeling av fenotyper (kfr Fig m/forklaring s ). Det er imidlertid viktig å merke seg at kontribusjonen fra hvert locus ikke trenger å være, og sannsynligvis sjelden er, like stor. Kontribusjonen fra mijøet kan variere mye i tid og rom, og dermed også den proporsjonen av den totale variansen som er genetisk (arvelig). Til tross for dette faktum er det grundig etablert at kvantitativ genetisk variasjon som fenomen er helt kompatibelt med Mendel's arvelover, og Fisher (1918) demonstrerte matematisk at nedarvingen av kvantitative trekk kan forklares med Mendelsk nedarving på mange polymorfe loci.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics For å kvantifisere den genetisk delen av den totale fenotypiske variansen må man finne en måte å separere den genetiske delen fra miljøeffekter (her kom sir R. Fisher til hjelp). Videre, for å forstå hvordan evolusjonen virker, ønsker man å forstå hvordan kvantitativ genetisk variasjon vedlikeholdes i populasjoner. Dette involverer kunnskap om betydningen av faktorer så som mutasjon, lenking, epistasi, og pleiotropi, og deres rolle i evolusjonen av kvantitative egenskaper. Mange av spørsmålene er analoge til de som ble stilt for kvalitative trekk. 13.1 Genetiske effekter og miljøeffekter på kvantitative egenskaper. I en tidlig studie av foreldre-avkom sammenheng for frøvekt i innavlede linjer av bønner (NB! Dette var før Fisher's (1918) arbeid), noterte Johannsen (1903) en klar foreldre-avkom sammenheng mellom innavlede linjer, men ingen lignende sammenheng innen linjer (Fig a,b). Dette eksperimentet demonstrerte at det fantes en genetisk faktor G (variasjon mellom genetisk forskjellige linjer), såvel som en miljøeffekt E (variasjon mellom avkom innen linjer uavhengig av foreldrenes prestasjon). P = G + E

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics 13.2 Genetikken til kvantitative egenskaper Betrakt en enkel polymorfisme og dens observerte fenotypiske virkning Genotype Mean weight (Phenotypic value) A1A1 14 g A1A2 12 g A2A2 6g Midtpunktet mellom den høyeste (A1A1) og laveste (A2A2) vekten er 10g. La a og -a være avviket fra denne verdien for A1A1 and A2A2. La d være et mål for dominans i heterozygoten, dvs for avviket for heterozygen fra midtpunktet 10 (neste tabell). Genotype Value Frequency A1A1 a ( = 4 ) p2 A1A2 d ( = 2 ) 2pq A2A2 -a ( = - 4 ) q2

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Med denne informasjonen kan gjennomsnittsverdien ( ) for hele populasjone finnes som det veide gjennomsnittet for a, d and -a (veid med genotypefrekvensene): µ = p2a + 2pqd + q2(-a), i.e. µ = a(p-q) + 2pqd (13.2) Når vi har populasjonsmiddelverdien µ, kan genotypeverdien G for hver genotype uttrykkes ved genotypens avvik fra denne verdien. G11 = a - µ G12 = d - µ G22 = -a - µ Kombinert med (13.2) gir dette: G11 = 2qa - 2pqd (13.3) G12 = a(q-p) + d(1-2pq) (13.4) G22 = -2pa - 2pqd (13.5) Genotypeverdiene G er mål på hvor god eller dårlig hver genotype er sammen lignet med populasjonsmiddelverdien. Disse verdiene avhenger derfor av allelfrekvensene. !! Bemerk at genotypeverdien ikke er det samme som avlsverdien (neste slide).

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Dekomponering av fenotypen Fenotypen for et individ bestemmes i noen grad av genotypen. Imidlertid, ved seksuell formering blir foreldrenes genotype brukket opp under den Mendelske segregeringen, slik at hver forelder overfører bare ett allel til avkommet. Derfor trenger vi et mål for den gjennomsnittlige verdien for et allel når det kombineres med med andre alleler i populasjonen (allelets avlsverdi). Betrakt allel A1. Ved tilfeldig parring av gameter vil det kombinere med et annet A1 med en frekvens p. Tilsvarende vil det kombinere med et allel A2 med en frekvens q. De resulterede genotypene A1A1 og A1A2 vil få verdier a og d, respektive, og den gjennomsnittlige verdien av A1-holdige genotyper vil være: µ1 = pa + qd som, uttrykt som (⍺), aviket fra populasjonens middel er ⍺1 = µ1 - µ = [pa + qd] - [ a(p-q) + 2pqd] ⍺1 = q[a + d(q-p)] (13.6) ⍺1 kalles den gjennomsnittlige effekten av A1. På samme vis er den gjennomsnittlige effekten av A2: ⍺2 = - p[a + d(q-p)] ( 13.7)

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Hvis vi kaller det som står i parentesen (a + d(q-p)), som er likt for begge allelene, for ⍺ uten subskript, kan vi uttrykke ⍺1 og ⍺2 som: ⍺1 = q⍺ og ⍺2 = -p⍺ Vi definerer nå avlsverdien (BV- breeding value)) for et individ som summen av de gjennomsnittlige effekter av de allel det bærer. BV11 = ⍺1 + ⍺1 = ⍺ * 2q BV12 = ⍺1 + ⍺2 = ⍺ * (q-p) BV22 = ⍺2 + ⍺2 = ⍺ * -2p Fordi avlsverdien for et individ er summen av de gjennomsniittlige effekter av allelene, kalles den ofte for den additive effekt med symbolet A, med et subskript som indikerer genotypen. Så de additive effektene for de tre genotypene blir altså; A11 = ⍺1 + ⍺1 = ⍺ * 2q (13.9 ) A12 = ⍺1 + ⍺2 = ⍺ * (q-p) (13.10) A22 = ⍺2 + ⍺2 = ⍺ * -2p (13.11)

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Avlsverdiene er ikke de samme som de genotypiske verdiene medmindre d=0 (dbs ingen dominans). Hvis uttrykkes ved hjelp av ⍺, kan effekten av allel-interaksjon (dominans, D) skilles ut som D11 = -2q2d D12 = 2pqd D22 = -2p2d Hvis dominans er involvert i tillegg til additive effekter, kan genotypeverdien til en genotype deles opp i G11 = A11 + D11 G12 = A12 + D12 G22 = A22 + D22 Alle disse størrelsene uttrykkes som avvik fra populasjonens middelverdi. I avlssammenheng kan kun de additive effektene utnyttes. Hvis egenskapen er påvirket av mange polymorfe loci er det en mulighet for epistasi (I; interaksjon mellom genotyper på forskjellige loci). I ligningen (P=G+E) kan vi nå tilføye følgende detalj: P = (A + D + I) + E (13.20) Altså; fenotypen for et individ påvirkes av en genetisk faktor og en miljøfaktor. Den genetiske komponenten kan videre deles opp i effekt fra de aktuelle allelene, en dominans effekt, og en epistasi effekt. Hvis vi skal kunne oppnå praktisk nytte av dette må vi først studere variasjon innen populasjonen.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics "Statistiske gener" Før vi går løs på en beskrivelse av det matematiske verktøyet i kvantitativ genetikk, må det understrekes at behandlingen av fenotypisk variasjon er basert på en rekke strenge forutsetninger. Først, det er mer eller mindre et aksiom at hver egenskap er kontrollert av et stort antall ulenkede loci, som hver for seg har liten effekt på fenotypen. Godtar vi dette, kan vi via Central Limit Theorem anta at egenskapen er tilnærmet normaltfordelt. Vi antar også at miljøeffektene er normalfordelt med en middeleffekt lik null, slik at det fenotypiske middel er lik det genotypiske middel. Under disse forutsetningene kan vi analysere kvantitative genetiske egenskaper med de rent statistiske verktøy som foreligger for den attraktive normalfordelingen, og ignorere de underliggende genetiske kompleksitetene. Variankomonenter for kvantitative egenskaper Hvis vi beskriver fenotypen til et individ ved P = G + E, så er variansen i populasjonen beskrevet ved; VP= VG + VE + 2cov(G,E) Under den (strenge) forutsetningen at det ikke er noen (Genotype x Miljø) interaksjon, er kovariansen null, og den fenotypiske variansen kan deles i en genotypisk og en miljø komponent. Den totale fenotypiske variansen finnes lett ved målinger, men vi trenger en måte å estimere hvor mye av denne som skyldes genetisk variasjon i populasjonen. Dette er selvfølgelig spesielt viktig i avlsprogram.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Vi ser først på den genetiske lomponenten (VG) for en enkeltlocus egenskap (dvs ingen epistasi) VG = VA + VD og husker at variansen for e tilfeldig variabel kalkuleres som: Var(X) = Σ fi (Xi – µ)2 der fi er frekvensen av den i-te verdien av X. Hvis X-verdiene er knyttet til genotyper, vil den genotypiske variansen avhenge av genotype-fordelingen på et locus. Ved HW-likevekt kan genotypene uttrykkes ved allelfrekvensene på et locus, og vi kan skrive: VG = p2(G11)2 + 2pq(G12)2 + q2(G22)2 Vi kan så sette inn vårt tidligere uttrykk for G ( ) i denne ligningen, og benytte ⍺, avviket fra populajonsmiddelverdien (µ) . Etter en del algebraisk forenkling kommer vi frem til VG = 2pq⍺2 + (2pqd)2 der ⍺ står for additive effekter og d for dominanseffekter. Derfor kan vi definere: VA = 2pq⍺ (additiv genetisk varians) og VD = (2pqd) (dominans varians) Hvis vi betrakter mer enn ett locus for en egenskap må gså epistatiske effekter inkluderes, slik at: VG = VA + VD + VI (fremdeles er alle kovarianser lik null) Hvis vi til slutt legger til miljøeffektene (VE) kan den totale fenotypiske variansen dekomponeres til: Finally, adding the environmental effects (VE), the total phenotypic variance can be decomposed into: VG = VA + VD + VI + VE (antatt at alle kovarianser=0, og ingen Genotype x Miljø interaksjon)

"Arvbarhet i vid forstand": "Arvbarhet i snever forstand":
BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Arvbarhet Når vi nå har dekomponert den totale fenotypiske variansen i genetiske og miljø-relaterte komponenter, kan vi beregne den andelen som skyldes genetisk variasjon. Denne andelen kalles "Arvbarhet i vid forstand": H2 = VG / VP Tilsvarende defineres den andelen av total fenotypisk varians som skyldes additiv genetisk varians som "Arvbarhet i snever forstand": h2 = VA / VP For arvbarhet i snever forstand er ikke dominans- og epistasi-effekter inkludert. Denne er spesielt nyttig i avlsprogram for dyr. Innen planteavl er arvbarhet i vid forstand nyttig fordi der kan den totale genotypen inkludert dominans og epistasi bli replikert ved ikke-kjønnet formering. Eksponenten (2) i arvelighetssymbolet h2 er av historisk opprinnelse og reflekterer at arvbarhet er en brøk av varianser (som i sin tur er basert på kvadrerte avvik fra middelverdier).

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics BOX 1. Repetisjon av beregning av enkel lineær regresjon Varianser og kovarianser, som er hyppig brukt i kvantitativ genetikk, er også et vanlig verktøy for å beregne relasjoner mellom variabler i ved regresjonsanalyse. I dens enkleste form er de involverte kalkulasonene ganske rettfram. Bemerk at i en regresjon er verdien av den ene variable (Y, den avhengige variable) avhengig av verdien av den andre (X, den frie variable). Hvis det ikke er noen slik avhengighet, snakker vi om en korrelasjonsanalyse. Betrakt to variable X og Y for hvilke vi har 4 samhørende datapunkt. Vi ønsker å finne konstantene a og b i formelen for den rette linje som best beskriver sammenhengen mellom X og Y: Y = a + bX > X-verdier: Y-verdier: Vi benytter følgende: n (# of datapunkt) = 4 Σ X = 10 Σ Y = Σ XY=92.5 Xmean = Ymean = 7.85 Σ X2 = 30 Σ (X)2/n = 100/4=25 som fylles inn i beregningsformlene. (Når notert med små bokstavel betyr x og y avvik fra respektive middelverdier for X og Y) Σ x2 = Σ X2 - Σ (X)2/n = 30 – 25 = 5 Σ xy = Σ XY – (Σ X Σ Y)/n = 92.5 – (10x31.4)/4 = 14 b = Σxy / Σx2 = 14/5 = 2.8 a = Ymean - b Xmean = 7.85 – (2.8x2.5) = 0.85 Ligningen heter derfor Y = X >

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Kovarians mellom slektninger En forelder avgir halvparten av sine allele til hvert avkom. Derfor deler f.eks. fullsøsken halvparten av sine allel med hverandre, halvsøsken en fjerdedel, og besteforeldre og barnebarn også en fjerdedel. For arvelige kvantitative egenskaper ville vi derfor forvente at slektninger er mer like enn ikke-beslektede individ i populasjonen. Den genetiske likheten mellom slektninger er helt fundamental i kvantitativ genetikk og avlsgenetikk. Genetisk likhet uttrykkes som kovarians (se Appendix A3 side 600 for definisjon). cov(X,Y) = Σ fi (Xi – EX)(Yi – EY) for alle XY par der fi er frekvensen av det i-te XY paret, og E = forventet verdi = (veid) middelverdi = µ Under en del strenge forutsetninger (f.eks. at miljøeffektene er tilfeldige og uavhengig av genotype), er den fenotypiske kovarians lik den genetiske kovarians: cov(XP,YP) = cov(XG,YG) Kovariansen mellom slektninger er enkle brøkdeler av VA and VD. (Table >). Graden av fenotypisk likhet mellom slektninger kan brukse til å beregne arvbarheten h2 for en egenskap. Fra Box 1 ovenfor husker vi at størrelsen av kovarians (samvariasjon) faktoren bestemmer helningen (slope) for regresjonslinjen. I en regresjon av f.eks. avkom på foreldre-middel er helningen for regresjonslinjen et estimate av arvbarheten h2. (Fig på neste slide).

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Når vi setter opp et eksperiment for å estimere arvbarheten for en egenskap, kan vi utnytte vår kunnskap om genetisk likhet og forventet kovarians mellom slektninger (Table 13.5). Dette kan gjøres ved å sette opp et stort antall kryssinger mellom forledrepar med kjente individuelle prestasjoner for en spesifikk egenskap. For hver kryssing kan vi så måle prestasjonen i avkommet. I en regresjon av avkommmets prestasjon (O) på foreldrenes middelprestasjon (P): (cov(O,P)= ½ VA) vil helningen (slope) av regresjonslinjen estimere arvbarheten h2 i smal forstand under de aktuelle miljøbetingelsene. (Fig >)

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics 13.3 Kunstig seleksjon for en kvantitativ egenskap Trunkeringsseleksjon er basert på en rangering av individene basert på deres fenotypiske prstasjon. Fenotyper over et visst trunkeringspunkt selekteres som foreldre for neste generasjon. (Se grafer i Fig og 13.8). ( >). Hvorvidt dette vil føre til en genetisk forbedring av avlspopulasjonen avhenger bl.a. av arvbarheten for egenskapen h2 (side 543); ratio additiv genetisk varians på total fenotypisk varians VA/VP. En likeverdig betyding av arvbarhet er regresjonen av avlsverdi (A) på fenotypeverdi (P). h2 = bAP (Hvis vi bruker kunnskapen om genetisk likhet mellom full- eller helsøsken for å estimere arvbarhet, snakker vi om korrelasjonsanalyser, ikke regresjons-analyser).

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics BOX 2. Arvbarhet Ved å se på arvbarhet som regresjonen av avlsverdi på fenotypeverdi kan vi se at et individ's estimerte avlsverdi er produktet av dets fenotypeverdi og arvbarheten: A(expected) = h2P der avlsverdi og fenotypeverdi begge behandles som avvik fra populasjonsmiddelverdien. Arvbarhet inngår i nesten alle formler som angår avlsmetoder, og mange praktiske avgjørelser om metodikk avhenger av dens størrelse. Estimering av arvbarheten er ett av de første skritt som tas i genetiske studier av en metrisk egenskap. Det er viktig å ha klart for seg at arvbarhet er en egenskap ikke bare av for egenskap men også for populasjonen og miljøforholdene som individene lever under. Fordi arvbarheten avhenger av alle varianskomponentene, vil en forandring hvilken som helst av disse ha effekt på den. For eksempel vil alle de genetiske komponentene være påvirket av allel-frekvensene og derfor kunne være forskjellig fra populasjon til populasjon, avhengig av deres forhistorie. Spesielt vil populasjoner som har vært små i så lang tid at genetisk drift har redusert den genetisk variasjonsbredden (fikseringer) vise lavere arvbarhet enn store populasjoner. For populasjoner i fangenskap vil miljøvariansen avhenge av praktiske forhold ved fangenskapet; mer variabelt mijø reduserer arvbarheten. Derfor, når det rapporteres en arvbarhet for en egenskap så gjelder den formelt bare for den spesielle populasjonen og de spesifikke miljøforholdene den lever under. Empiri har vist at egenskaper som er viktige for fitness generelt har lavere arvbarhet enn andre, mindre viktige egenskaper.

BI3010H06 Noen definisjoner: (cf Fig >) Seleksjonsdifferensialet (S) = differansen mellom middelverdi i parentalgenerasjonen og middelverdi for de individ som selekteres for avl. Seleksjonsintensitet (I ) = S målt i SD enheter . Seleksjonsrespons (R) = differansen mellom middelverdi for parentalgenerasjonen og middel-verdi for avkom fra de individ som selekters for avl. Breeder's equation: Regresjonen av avkom-verdi på foreldrenes middelverdi i Fig (--->) er basis for et resonnement som leder frem til svært viktige sammenhenger mellom S og R ovenfor, f.eks. at arvbarheten er lik ratio R/S, og fra denne frem til det som er kjent som "Breeder's equiation": R = h2S fordi den kan benyttes til å forutsi responsen på retningsbestemt seleksjon for en kvantitativ egenskap.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Bruk av "Breeder's equiation": R = h2S Vanligvis, i kvantitativ genetikk, behandles egenskapene som normalfordelte og subgruppe karakteristika som avvik fra populasjonens middelverdi (i SD enheter). I praktisk bruk av "Breeder's equiation" benyttes ofte Falconer's Table A. ( > ) Table A inneholder en samling av samhørende verdier fpr p (prosenten av individene med verdier ovenfor trunkeringspunktet T), x (verdien av T i SD enheter), og i (middelverdien i SD enheter for individer med verdi ovenfor trunkeringspunktet). For eksempel; hvis trunkeringspunktet T velges slik at gruppen som selekteres for bruk i avl står for de beste 20% av fordelingen, så er punktets verdi i SD enheter (x) lik 0.842, og middel-verdien for de individ som ligger til høyre for T er lik 1.4 SD enheter. forts neste slide

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics "Breeder's equiation" forts. I ligningen R = h2S, (NB! gjelder èn generasjon) kan seleksjonsdifferensialet S skrives som S = I * SDP,, slik at igningen også kan skrives: R = h2 * I * SDP der I = seleksjonsintensiteten (differansen i middelverdi mellom populasjonen og den selekterte subgruppen, målt i SD enheter), og SDP er standardavviket for populasjonens fenotypiske middelverdi. Et praktisk eksempel: Betrakt en populasjon av oppdrettslaks der det startes et avlsprogram for økt tilvekst. Anta at middelvekten for 2 år gammel laks er 1 kg med SD=0.4 kg, og en arvbarhet for egenskapen på h2 = 0.30. De beste 2.4% av populasjonen selekteres for å produsere neste generasjon. Hva er den forventede økning i middelvekt ved alder 2 år blant avkommet (F1 generasjon)? Trunkeringspunktet T som korresponderer til de øvre 2.4% ligger ~1.98 SD enheter over middelverdien for populasjonen (Table A), dvs (1.98x0.4) = 1.79 kg over. Alle individ tyngre enn dette brukes som avlsdyr. Ifølge Table A har disse individene en middelvekt som ligger 2.35 SD enheter over populasjonens middelverdi, dvs (2.35x0.4) = 0.94 kg over. Seleksjonsdifferensialet (S) er da 0.94 kg, og responsen (økningen)i en generasjon kan estimeres til: R = h2*S = 0.28 kg Den forventede middelvekten for 2-års laks blant avkommet blir derfor: 1.28 kg.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Respons på gjentatt seleksjon (generelle iakttagelser) Respons på kort sikt: 1. Først konstant 2. Deretter et platå 3. Ved avbrudd reduseres det oppnådde 4. Responsen opp/ned er assymmterisk 5. Levedyktighet/ fruktbarhet blir redusert Respons på lang sikt: 1. Et platå oppstår (Fig. 13.9c -->) 2. Grunner: Genetisk drift og seleksjon forandrer variabilitet og allelfrekvenser. Effekten av genetisk drift: Ht = H0 [1 - 1/(2N) ] t en analog formel for additiv genetisk varians er VA(t) = VA(0) [1 - 1/(2N) ] t

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Respons ved gjentatt seleksjon (forts.) Resultat fra kortsiktig seleksjon (5 gene-rasjoner) for økt kolesterolnivå hos mus (Table 13.6 and Fig ). Stigningskoeffisienten for regresjons-linjen i Fig er et estimat av den realoserte arvbargehetn. Resonsen er relativt konstant over 5 generasjoner.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Korrelert respons på seleksjon: Ofte kan seleskjon for èn egenskap påvirke en annen, på grunn av genetiske korrelasjoner mellom egenskaper. Genetiske korrelasjoner kan skyldes pleiotropi (ett gen påvirker mer enn ett locus) eller gantisk disekvilibrium (allel på et locus som påvirker en egenskap er i gametisk disekvilibrium med allel som påvirker en annen egnskap). Korrelasjonskoeffisienten (r) mellom to tilfeldige variable er definert som: r = cov(XY) / (σXσY ), der σX og σY er standardavviket (SD) for X og Y Genetiske korrelasjoner (kovarians) har to komponenter; en genetisk korrelasjon og en miljø-korrelasjon. Miljøkorrelasjonen skyldes miljøfaktorer som påvirker begge egenskapene samtidig, derfor er: rP = hXhYrA + eXeYrE (derived in Box 13.2) Responsen i Y (RY) når seleksjonen er for X i samme individ kan beregnes som: RY = rAhXhYSσPY /σPX eller, fordi seleksjonsintensiteten i = S/ σPX RY = rAhXhYiσPY Uttrykket rAhXhY kalles ko-avbarheten rA er vanskelig å estimere, men en rimelig antagelse er at rA ~ rP NB! Korrelerte responser (genetiske korrelasjoner) kan være en hovedårsak for redusert fitness i populasjoner som er under kunstig seleksjon.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics 13.4 Naturlig seleksjon på kvantitative egenskaper I naturen påvirker mange kvantitative egenskaper (vekt, vekstrate, alder ved kjønnsmodning, fruktbarhet etc) fitness, og er således underlagt naturlig seleksjon. Type av naturlig seleksjon (kfr Fig i Halliburton) Disse er de samme som de behandlet for enkeltlocus, kvalitative egenskaper: 1. Retningsbestemt seleksjon (påvirker sannsynligvis mange fitness-relaterte egenskaper) 2. Stabiliserende seleksjon (f.eks. fødselsvekt hos menneslet) 3. Splittende seleksjon (viktighet i naturlige populasjoner er uklar) Antagonistisk pleiotrofi (Drosophila; utviklingstid vs høy fruktbarhet) kan skyldes negativ korrelasjon mellom fitness komponenter. Naturlig seleksjon på korrelerte egenskaper Hvordan kan vi avgjøre om naturlig seleksjon virker direkte på en egenskap, eller via en korrelert egenskap? Lande & Arnold (1983) viste hvordan detkan gjøres ved multippel lineær regresjon (s showed how this can be done by multiple linear regression (p ). Deres metode er blitt mye anvendt; Price et al. (1984) viste at kroppsvekt og nebbdybde hos Darwin's finker var under sterk naturlig seleksjon sammenlignet med et sett av korrelerte morfologiske trekk. Styrke av naturlig seleksjon Naturlig seleksjon kan anta et bredt spekter av styrker, og overlapper betdelig de intensiteter som anvendes i kunstige avlsregimer (Endler 1983). Hvorvidt retningbestemt eller stabiliserende seleksjon er mest vanlig er under debatt. (NB! Det er en feil i Table 13.10; i tabellteksten skal "directional" være "disruptive").

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics 13.5 QTL - Quatitative Trait Loci (loci som påvirker en kvantitativ egenskap) Et QTL er et relativt lite segment på et kromosom, og korresponderer ikke nødvendigvis med et enkeltgen det kan bestå av flere tett lenkede gener). Det e noen ganger mulig å kartlegge ("map") genene som kontrollerer en kvantitativ egenskp til et bestemt område på kromosomet. Hvor mange loci påvirker en kvantitativ egenskap? Castle-Wright estimatoren er basert på fenotypiske forskjeller mellom sterkt innavlede linjer (som er fiksert for alternative allel som påvirker en kvantitativ egenskap). De innavlede linjene krysses, og F1 krysses med hverandre for å produsere F2. Den gjennomsnittlige fenotypeverdi i de innavlede linjene betegnes M1 og M2. Variansen i F2 vil være høyere enn både i de innavlede linjene og i F1. Den overskytende variansen kalles segregasjonsvariansen (Vseg = VF2 – VF1)..Castle (1921) viste at et estimat av minimumsantallet av loci (ne ) som påvirker egenskapen er: ne = (M1 – M2 )2 / ( 8Vseg ) (også kalt det effektive antall) Numerisk eksempel: Genotypisk verdi for innavlet linje A: (kun homozygoter) Genotypisk verdi for innavlet linje B: (kun homozygoter) Kryss AxB for å lage F1 Varians i F1: 5.0 Kryss F1xF1 for å lage F2 Varians i F2: 10.0 ne = (40.0 – 20.0)2 / 8(10.0 – 5.0) = 400 / 40 = 10 loci

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Mapping (kartlegging) av QTL Til dette behøves ett eller flere markør-loci med kjent posisjon på kromosomet. Vanligvis vil to innavlede linjer, som er fenotypisk forskjellige for en kvantitativ egenskap, bli krysset. F1 avkommet krysses med hverandre for å produsere F2. Segregeringen for markøren, og de fenotypiske verdiene i F2 kan brukes til å identifisere posisjonen for et QTL (i form av antall overkrysningsenheter fra markørgenet. Når linjer so er forskjellige for både markørgenetog QTL krysses, blir det etablert er linkage disequilibrium (D') mellom de to loci; størrelsen av D' brukes så for å detektere eksistensen og lokaliseringen av QTL. Den enkleste fremgangsmåten er "enkelt-markør analyse": Enkelt-markør analyse Anta to innavlede linjer som er fikserte for forskjellige allel på både et marmør-locus M med to allel M1 og M2, og et QTL locus Q med to allel Q1 og Q2. Line Genotype Genotypic value L1 Q1M1 a L2 Q2M2 -a De to innavlede linjene krysses for å lage F1, som alle er av samme genotype Q1M1 / Q2M2, dvs i komplett genetisk disekvilibrium. Så krysses F1 med hverandre for å lage F2. Hvis markøren og QTL er komplett lenket (ingen rekombinasjon; r=0), vil de kombinerte genotypene i F2 og deres forventede frekvenser være: Genotype Frequency Marker genotype Genotypic value Q1M1 / Q1M1 0.25 M1M1 a Q1M1 / Q2M2 0.50 M1M2 d Q2M2 / Q2M2 M2M2 -a

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Numerisk eksempel: Dataene av Sax(1923) for frøvekt hos bønner kan benyttes som et eksempel. Sax krysset to innavlede linjer av bønner som var forskjellige for både pigmentering og gjennomsnittlig frøvekt, og laget en F1 generatsjon. F1 ble så krysset med hverandre og laget F2 (der det skjer Mendelsk segregering av allelene til forskjellige genotyper). Pigmentering locuset gis her to allel alleles P and p, med genotypene PP, Pp, og pp. Gjennomsnittlig frøvekt hos markørgenotypene i de innavlede linjene og i F2 er vist i tabellen nedenfor. Group Mean weight PP mean weight Pp mean weight pp mean weight Parental 1 48.0 Parental 2 21.0 F2 30.7 28.3 26.4 Forskjellen i gjennomsnittli frøvekt mellom markør homozygotene ( = 4.3) tilsvarer bare 16% av den totale forskjellen (48-21 = 27) mellom parental-linjene men er statistisk signifikant. Det må derfor være en grad av kromosom-assosiering (lenking) mellom markør-locus og et gen (QTL) som påvirker den kvantitative egenskapen frøvekt. På den annen side er ikke effekten komplett, så en grad av rekombinasjon (0< r <0.5 ) må ha forekommet i gametdannelsen (meisosen) i F1, som har forstyrret det opprinnelige disekvilibrium mellom Q1 and M1, og Q2 and M2. Den forventede (E) forskjellen mellom homozygote merkørgenotyper i F2 er : E(M1M1) – E(M2M2) = 2a (1 – 2r) (der r betegner rekombinasjonsfrekvensen mellom markør og QTL) Denne ligningen sier at ved komplett lenking (r = 0) , vil homozygote forskjellen i F2 være den samme som forskjellen mellom de innavlede parentallinjene. Hvis r = 0.5 (ulenkede loci), vil F2 homozygotene ikke vise forskjeller for QTL egenskapen, dvs markør-allelen vil være tilfeldig assosiert med QTL allelene. I bønnedataene til Sax (ovenfor), var den observerte forskjellen i middelvekt mellom parental-linjene (48-21) = 27 cg. Forskjellen mellom markør homozygotene var bare ( ) = 4.3 cg. Dette antyder at markør-locuset ikke er særlig tett lenket til QTL. Hvis man setter inn F2 markør-homozygot forskjellen (4.3) på venstre side av ligning (13.49), og setter 2a lik forskjellen (27) mellom parental-linjene på høyre side, får man r = 0.42, dvs markør-locus og QTL ligger 42 map units (µ), eller 42 cM, fra hverandre på kromosomet (cM=centiMorgan er definert på neste slide) .

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Definisjon av centiMorgan: One centimorgan is defined as the genetic distance between two loci with a statistically corrected recombination frequency of 1%; the genetic distance in centimorgans is numerically equal to the recombination frequency expressed as a percentage. Symbol, cM. The centimorgan is now more commonly called a “map unit” (symbol, mu) or locus map unit (symbol, LMU). The qualification “statistically corrected” is necessary because at genetic distances greater than about 7 cM, the relationship between recombination frequency and genetic distance is no longer linear. Researchers have developed mathematical models that can correct for this difficulty. The centimorgan is not a measure of physical distance, but typically a genetic distance of 1 cM corresponds to a physical distance of roughly one million base pairs. Attempts to assign a physical length to the centimorgan have led to an estimate that it is roughly about millimeters.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Tilbakekryssingmetoden I QTL mapping kan et alternativ til å krysse F1 med hverandre våre å krysse F1 med en av de innavlede parental-linjene. Denne metoden sørger for at et rent parental-kromosom beholdes hele veien til F2 generasjonen, og er den enkleste av alle. De statistiske prosedyrene som benyttes og de statistiske problemstillingene som resises er stort sett de samme for alle de forskjellige typene av krysninger. Imidlertid; tilbakekryssingsmetoden har fordelen av enkelhet; på hvert locus i genomet vil avkommet fra en slik kryssing ha kun en av to mulige genotyper (genetisk sammensetning). Prosedyren er fremstilt i figuren til høyre.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics QTL hos mennesket og i naturlige populasjoner Studier av komplett innavlede linjer referert til ovenfor er ikke mulig hos mennesket og i naturlige populasjoner. Derfor må alternative prosedyrer brukes. For mennesket må den nødvendige informasjon om genetisk disekvilibrium hentes fra stamtavledate, noe som kan være sparsomme i mange familier. I tillegg er stikkprøve-størrelsene vanligvis små slik at den statistiske "power" er liten. Lynch & Walsh (1998) omtaler forskjellige teknikker utviklet for bruk på mennesket og andre utavlede populasjoner. 13.6 Evolusjonær kvantitativ genetikk Kvantitative genetiske beskrivelser og prediksjoner i naturlige populasjoner må ta betrakte langsiktige evolusjonære prosesser. Dette betyr at de mange forenklende forutsetningene som var rimelige for korttids scanarier ikke gjelder for langtds prosesser. Således kan effekter av dominans, pleiotropi, epistasi, og mutasjoner ikke overses; de kan være viktige aktører på den evolusjonære scene. For å svare på spørsmålet "Hvor mye genetisk variasjon for kvantitative egenskaper finnes det i naturlige populasjoner?" må man undersøke de forventede effekter av de evolusjonære kreftene som er ansvarlige for genetisk differensiering, nemlig: 1. naturlig seleksjon 2. mutasjon 3. genetisk drift Effekten av naturlig seleksjon på genetisk variasjon Stabiliserende seleksjon (i multilocus betydning) vil redusere fenotypisk varians, men det er mindre sikkert om dette betyr en reduskjon i den genotypiske variansen (kfr tekst side 573 øvre del). Roff (1977) rapporterte at de fleste modellene antyder at additiv genetisk varians reduseres som respons på stabiliserende seleksjon. Retningsbestemt seleksjon vil pgså tendere tl å redusere additiv genetisk varians. Splittende seleksjon er mer usikker. De fleste modeller antyder at genetisk varians vil øke i korttidsperspektiv, mens langtidseffekten er uklar (cf Fig w/text). Den fremherskende mening i dag er at de fleste typer av naturlig seleksjon vil medføre en langtids reduksjon i genetisk varians; ikke ulikt hva forventningene er for kunstige seleksjonsregimer.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Arvbarhet i naturlige populasjoner Det er alminnelig enighet om at fitness-relaterte egenskaper (levedyktighet, fruktbarhet) er under sterkere naturlig seleksjon enn f.eks. morfologiske trekk, og at livshistorie-egenskaper derfor skulle vise mindre additiv genetisk variasjon (mindre arvbarhet) enn morfologiske trekk. Denne prediksjonen er blitt stadfestet (kfr Table 13.14) p. 574), men arveligheten for livshistorie-egenskaper er ikke null! Laboratorie-eksperimente kan lett overestimere arvbarhet i forhold til den man kan finne i naturlige populasjoner fordi miljøvariasjonen er mindre i forsøkspopulasjoner. Videre kan mulige (genotype x miljø) interaksjoner i naturen bli underestimert under laboratorieforhold. Imidlertid; arvbarhetsestimat fra laboratorium og naturlige populajoner er ikke signifikant forskjellige, og estimat oppnådd i laboratorier kan være rimelig gode også for naturlige populasjoner (men se nedenfor). Arvbarhet vs additiv genetisk varians Estimert arvbarhet er ikke alltid et godt surrogat for additiv genetisk varians, fordi andre genetiske varianskomponenter ("residualvarians") enn VA kan være betydelige. Houle (1992) foreslo at Coefficient of additive genetic variation CVA er bedre for å sammenligne variasjon mellom egenskaper. CVA = SQRT[VA ] / µ x 100, and CVR = SQRT[VP – VA ] / µ x 100 CVA og CVR er begge vist å være høyere for fitness-relaterte egenskaper enn for morfologiske trekk. I tillegg synes h2 and CVR å være negativt korrelert. Dette antyder at den lavere arvbarheten for fitness-relaterte egenskaper kan skyldes høy residualvarians, hvilket er motsatt det syn at den skyldes redusert additiv genetisk varians. Mutasjonsrater for kvantitative egenskaper Det er usikkerhet knyttet til mutasjonsrater for kvantitative egenskaper, på grunn av tilsynelatende overestimat fra de tilgjengelige modellene (kft text side 579 ff.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics Effekt av mutasjon og genetisk drift på genetisk varians Mutasjoner skaper nye alleler, og øker derved den genetiske varians for en egenskap. Størrelsen av den genetiske varians fra mutasjoner hver generasjon kalles mutasjonsvarians (VM) og vil øke den additive genetiske varians hver generasjon med et kvantum: VA(t+1) = VA(t) + VM Verdien av VM avhenger av antall loci som muterer, mutasjonsraten pr locus, og den fenotypiske effekten av en mutasjon. Felleseffekter av mutasjoner og naturlig seleksjon på genetisk varians Teoretiske modeller for dette har ikke gitt konsistente resultat. I stor grad vil gyldigheten av konklusjonene avhenge av gyldigheten av forutsetningene som legges inn i modellene. Caballero & Keightly (1994) analyserte komplekse modeller som inkluderte dominans og pleiotropi effekter av mutasjoner på levedyktighet, og effekten av forskjellige fordelinger av effektene på levedyktighet. De trakk 6 hovedkonklusjoner (Halliburton s ). Hvor viktig er dominans, lenking, epistasi og pleiotrofi? Nyvinninger innenfor molekylære og statistiske teknikker har tillatt studier av fundamentale forutsetninger i den basiske modellen i kvantitativ genetikk. Kort sagt var alle disse forutsetningene brutt i større eller mindre grad. Dette trenger ikke ha stor effekt på korttids prediskjoner, men nødvendiggjør en re-eksaminering av langtids prediksjonene. Mackay (2001) gir en oversikt over status på dette feltet. Hva er det som vedlikeholder genetisk variasjon for kvantitative trekk? I motsetning til de fleste teoretiske prediksjoner er genetisk variasjon for kvantitative egenskaper vanlig i naturlige populasjoner. Det finns en lang liste av mulige forklaringer, men man vet ikke hvilken som er korrekt. Nye tilnærminger som benytter molekylære markørloci og kraftige statistiske teknikker antyder en hurtig fremgang på dette feltet.

BI3010H06 Kap 13 Quantitative Genetics

Kap 13 Quantitative Genetics

Liknende presentasjoner

Presentasjon om: "Kap 13 Quantitative Genetics"— Utskrift av presentasjonen:

Liknende presentasjoner

Om prosjektet

Tilbakemelding

Logg inn

Logg deg på via sosiale nettverk:

Kap 13 Quantitative Genetics

Liknende presentasjoner

Presentasjon om: "Kap 13 Quantitative Genetics"— Utskrift av presentasjonen:

Liknende presentasjoner

Om prosjektet

Tilbakemelding