GABA -amino-butyric acid

Presentasjon om: "GABA -amino-butyric acid"— Utskrift av presentasjonen:

1 GABA -amino-butyric acid
FRM 1210 Hege Christensen

2 Funksjon Aminosyre nevrotransmitter
CNS (hjerne, forlengede marg, ryggmarg) Inhibitorisk (ca. 30% av synapser i CNS) Funksjonell rolle: Angst Sedasjon Epilepsi Parkinson Schizofreni

3 GABAerg synapse - syntese, lagring, opptak og nedbrytning
Vesikkelopptak Mg-ATPase Protongradient (lav-affinitetsopptak) glutamat GAD GABA GABAB GABA-T vigabatrin GABA GABA Plasmamembranopptak Na-gradient (høy-affinitetsopptak) GABA diazepam GABAA Cl-

4 GABA reseptorer GABAA-reseptor GABAB-reseptor GABAC-reseptor

5 Steve Moss

6 GABAA-reseptoren Cl- GABA GABA
Benzodiazepiner Barbiturater Steroider Penicilliner Etanol

7 MacDonald and Olsen,1994.

8

9 Farmakologisk modell av GABAA-reseptoren

10

11 Molekylær modell av GABAA-reseptoren

12 Benzodiazepiner Virkningsmekanisme: Endogen ligand?
Binder seg til GABAA-reseptoren - (a og g -subenhet) Allosterisk interaksjon øker affinitet for GABA øker frekvens av åpning Endogen ligand? Diazepam binding inhibitor (DBI) Benzodiazepin?

13 Ligander for benzodiazepin-setet
Agonister diazepam Inverse agonister DBI Antagonist flumazenil Rang and Dale

14 Benzodiazepiner forts.
Effekter Reduserer angst og aggresjon Sedasjon, induserer søvn Muskelrelaksasjon Antikonvulsiv effekt Bivirkninger sedasjon forvirring amnesi ukontrollerte bevegelser ”hang over”

15

16 Benzodiazepiner forts.
Tolleranse og avhengighet Fysisk avhengighet Psykisk avhengighet

17 Barbiturater Virkningsmekanisme: uklar - øker åpningstid av GABAA
Dempende effekt på CNS Bruk: anestesi og epilepsi Ulemper: farlig ved overdose interaksjoner (induksjon) toleranse og avhengighet

18 GABAB-reseptorer G-koblet reseptor
presynaptisk aktivering gir nedsatt frigjøring av ulike NT postsynaptisk aktivering gir hyperpolarisering baklofen er agonist Lioresal® (spasmolytikum) saklofen (antagonist)

19 Schematic Representation of the GABAB Receptor
SIGMA-ALDRICH

20 Legemiddeleksempler GABAA-reseptor-modulatorer GABAB-reseptor agonist
Diazepam (benzodiazepinderivat) Nitrazepam (benzodiazepinderivat) Zopiklon (benzodiazepinlignende) Fenobarbital (barbiturat) GABAB-reseptor agonist Baklofen GABA-transaminase hemmer Vigabatrin Benzodiazepin-setet Sete nær benzodiaz.setet Sete nær kanalen

21 GABAerg synapse og legemidler som interfererer
glutamat GABA Spasmer Baklofen Vigabatrin Epilepsi GABAB GABA-T GABA GABA Bensodiazepiner (diazepam) (nitrazepam) Barbiturater (fenobarbital) GABA Angst Epilepsi Søvn Zopiklon Søvn Cl-

22 Toleranseutvikling Desensitivisering eller tachyfylaksi Tolleranse
Minutter Tolleranse Gradvid redusert effekt ved lang tids bruk Dager eller uker Refraktær (tap av terapeutisk effekt) Lm resistens (antimikrobielle og antitumor lm)

23 Mekanismer Endret reseptor Reseptor tap (reseptor nedregulering)
Liten konformasjonsendring Fosforylering Reseptor tap (reseptor nedregulering) Mangel på ”byggestener” Økt metabolsk nedbrytning Fysiologisk tilvenning

24 Reseptor desensitivisering
Dale et al., Neurochem. Int. 2002

25 Reseptor internalisering
Dale et al., Neurochem. Int. 2002