Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

FRM2041/06 Anvendt farmakokinetikk - bruk av farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger [krever forståelse for farmakokinetiske prosesser/parametere.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "FRM2041/06 Anvendt farmakokinetikk - bruk av farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger [krever forståelse for farmakokinetiske prosesser/parametere."— Utskrift av presentasjonen:

1 FRM2041/06 Anvendt farmakokinetikk - bruk av farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger [krever forståelse for farmakokinetiske prosesser/parametere og modeller] Espen Molden (cand pharm, dr scient) Farmasøytisk inst, UiO (rom 484B, Psykofarmakologisk avd, Diakonhjemmet sykehus Aktuell litteratur: Herfindal kap 1 og 3, Walker kap 1 og 2, Rang & Dale kap 7 og 8

2

3 - Tall basert på amerikansk materiale JAMA 1998; 279:1200 Ann Pharmacother 2002;36:1331. : paradoks – legemiddelpåført skade/sykdom ca. 5-20% av alle sykehusinnleggelser er relatert til legemiddelbruk (ca. 25% av disse tilfellene er knyttet til interaksjonsproblematikk) ● Legemidler trukket fra markedet – ferske eksempler  terbinafin/Teldanex ®  cisaprid/Prepulsid ®  mibefradil/Posicor ®  cerivastatin/Lipobay ®  rofecoksib/Vioxx ®  tioridazin/Melleril ®  valdecoksib/Bextra ® Farmakokinetisk/ farmakodynamisk problem

4 Seroquel® (quetiapin) – utdrag fra SPC 4.3 Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4- inhibitorer, slik som HIV-protease hemmere, azol-antifugale stoffer, erytromycin, klaritromycin, og nefazodon er kontraindisert… 4.5 Interaksjoner:... Enzymet CYP3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450 mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie på friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4 hemmer, til en 5-8 dobling av AUC for quetiapin.... Bør ikke tas med grapefrukt juice… Inspra® (eplerenon) – utdrag fra SPC 4.3 Kontraindikasjoner:... Pasienter som får kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) 4.5 Interaksjoner:... En sterk hemmer av CYP3A4 (ketokonazol 200mg to ganger daglig) førte til en 441% økning i AUC for eplerenon (5,4-dobling; egen anm)... Kontraindiserte CYP-interaksjoner – mer og mer vanlig

5 Farmakokinetiske prosesser AUC = dose * biotilgjengelig fraksjon clearance  Absorpsjon/tilgjengelighet  Distribusjon  Eliminasjon - nyrer/metabolisme [AUC=biologisk dose]

6 Farmakokinetiske parametere (mål) – beskriver hvor fort/effektivt eller i hvilken grad prosessene skjer ProsesserAktuelle parametere - Absorpsjon  Biotilgjengelighet/F (i hvilken grad systemisk tilgjengelig)  Tid til maks konsentrasjon/T max (hvor fort absorberes) - Distribusjon  Distribusjonsvolum/Vd (i hvilken grad distribueres) - Eliminasjon  Clearance/Cl (hvor effektivt elimineres)  Halveringstid/T 1/2 (hvor fort elimineres)  Individuelle forskjeller i parametere - ulik eksponering ved samme dosering -> ulik effekt/bivirkning  Kan skyldes - pasientegenskaper eller interaksjoner

7 Beregning/estimering av farmakokinetiske parametere – fysiologisk-matematiske modeller  Legemidlers ”bevegelse” i kroppen beskrives med matematiske uttrykk  Data – systemisk konsentrasjon som funksjon av tid etter doseinntak Nyrer 'Vev' Hjerte Galle Lever Tarm Urin Konsentrasjon Tid Plasma (supernatant m/fibrinogen) Serum (supernatant u/fibrinogen) [LM] [LM-PP] LM=legemiddel; PP=plasmaprotein

8 Generelt utgangspunkt for farmakokinetisk databehandling/modellering dt dx x/V = C dx / dt = Cl * C x = legemiddelmengden i et fysiologisk avgrenset enhet (kompartment) V = volum av kompartment C = konsentrasjon i kompartment dt = tidsintervall dx = mengde transportert ut/fjernet dx / dt C Cl  Lineær sammenheng mellom C i en fysiologisk avgrenset enhet (”kompartment” -> C-likevekt) og transporthastigheten ut av det [ulike måter å bearbeide ligningen]

9 Ulike typer modellering/databehandling ● Non-kompartment-modellering  1970-tallet  rigid, fast oppskrift  totaleksponering i hele tidsforløpet; integral/areal-under-kurve  estimere F, ofte også Cl ● Kompartment-modellering  1920-tallet  fritt, selvdefinerbart  modellerer C(t); som regel eksponentialfunksjon(er)  estimere Vd/T 1/2, eventuelt også Cl

10 F/biologisk tilgjengelighet (biotilgjengelighet)  Andel av dosen som er systemisk tilgjengelig  Andel absorbert * andel som unnslipper presystemisk metabolisme/galleutskillelse dx / dt = Cl * C dx = Cl * C * dt  dx = Cl *  C * dt t=0   = AUC 0-  Cl F * dose F * dose = Cl * AUC 0-  Cl konstant Tid etter administrasjon Konsentrasjon PO IV Nyrer Vev Hjerte Galle Lever Tarm Urin IV PO

11 Cl/clearance – eliminasjonseffektivitet fra systemisk kretsløp  Kan beregnes slik: Cl = Dose IV /AUC (F=1 ved IV-dosering)  Clearancemekanismer – varierer fra legemiddel til legemiddel  Metabolisme i lever (primært) Eks. cytokrom P450 + UDP-glukuronosyl-transferaser  Direkte utskillelse/ekskresjon via pumpeproteiner i urin eller galle Eks. ATP-binding-cassette (ABC)-transportører; P-glykoprotein  Nyrefiltrasjon  Har benevnelsen volum/tid (eks. L/time, eller mL/min)  Kan ikke overstige blodforsyning til eliminerende organer (blodforsyning nyrer ca. 1,1 L/min; lever ca. 1,4 L/min)  Ingen nedre grense  T 1/2 /k el beskriver hvor fort legemidlet elimineres fra kroppen  Bestemt av både Cl og Vd

12 Vd/distribusjonsvolum – grad av fordeling til vev Vd = legemiddelmengden i kroppen total plasmakonsentrasjon  Hvorfor er Vd ofte annerledes enn kroppsvolumet (ca. 40 L)?  Ulik bindingsgrad/totalkonsentrasjon i vev og plasma (unbundet konsentrasjon lik/”ganske lik”) Plasma Vev LM LM-PP LM LM-VM Vd < 40 L  totalkonsentrasjon større i plasma enn i vev Vd = 40 L  totalkonsentrasjon lik i plasma og i vev Vd > 40 L  totalkonsentrasjon større i vev enn plasma [nedre grense for Vd er 3 L, men ingen øvre grense] LM=legemiddel PP=plasmaprotein VM=vevsmolekyl

13 ”Tid null” etter IV-dosering – legemiddelmengden i kroppen kjent - Må vite C ved ”tid null” (-> C 0 ) dt dx x/Vd = C dx / dt = Cl * C /Vd dC / dt = k el * C dC - negativt fortegn dC / dt = - k el * C x (dose) C(t) = C 0 * e -k el * t C(t) Tid (t) [ved ln-transformering av C; en rett linje med stigningstall lik -k el ]

14 C 2 = C 1 * e -k el * (t 2 - t 1 ) [k el = Cl/Vd] t 1/2 /k el – eliminasjonshastighet fra kroppen C(t) Tid (t) C1C1 C2C2 t1t1 t2t2 Når C 2 = ½C 1, da er t 2 – t 1 = t 1/2 ½C 1 = C 1 * e -k el * t 1/2 /C1 ln på begge sider ln½ = ln(e -k el * t 1/2 ) - ln2 = -k el * t 1/2 ln2/k el = t 1/2 Plasma Vev LM Nyrer Lever

15 Oppsummering – farmakokinetiske parametere  Sentrale parametere  F – fraksjon av dose som er systemisk tilgjengelig  Cl – eliminasjonseffektivitet fra systemisk kretsløp  Vd – grad av vevsdistribusjon [F avhengig av formulering og administrasjonsvei, Cl og Vd uavhengig av administrasjonsvei]  Beregning/estimering av parametere  Fysiologisk-matematiske modeller  Bruk av utledede uttrykk eller empiriske sammenhenger k el = Cl/Vd t 1/2 = ln2/k el

16 Farmakokinetisk info om legemidler ”Summary of product characteristics” (SPC): SPC: 1. Produktnavn 2. Sammensetning 3. Legemiddelform 4. Kliniske opplysninger 4.1 Indikasjoner, 4.2 Dosering, 4.3 Kontraindikasjoner, 4.4. Advarsler/forsiktighetsregler, 4.5. Interaksjoner o.s.v. 5. Farmakologiske opplysninger 5.1 Farmakodynamiske, 5.2 Farmakokinetiske, 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 6. Farmasøytiske opplysninger 6.1 Hjelpestoffer, 6.2 Uforlikeligheter SPC`er finnes via

17  Individuelle forskjeller i parametere:  Ulik eksponering ved samme dosering -> ulik effekt/bivirkning  Årsaker  Interaksjoner - påvirkning av andre legemidler, rusmidler, næringsmidler eller naturmidler  Pasientegenskaper - genetikk, alder, organfunksjon, sykdom, graviditet m.m.  Doseringstilpasning og oppfølging (på forelesning 30/5)  Design av doseregime  Oppfølgning basert på konsentrasjonsmåling - ”therapeutic drug monitoring” Farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger

18 Interaksjoner  Farmakodynamiske  Forsterkende eller svekkende mekanismer på selve effekt/bivirkningssted  I en del tilfeller terapeutisk tilsiktet  Farmakokinetiske  Endring i eksponering overfor effekt/bivirkningsstedet  Mange ulike mekanismer, men endret cytokrom P450 (CYP)-metabolisme er vanligst/best beskrevet  Sjelden terapeutisk tilsiktet

19 ● Ulike responsproteiner – eks. SSRI og MAO-A-hemmere ● Samme responsprotein – eks. ß 2 -reseptor-agonist/antagonist ● Miljø rundt et responsprotein – eks. digitalis og diuretika Farmakodynamiske interaksjoner – eksempler

20 Metabolisme – cytokrom P450 (CYP) cyto celle kromfarge P450 enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Kjerne Endoplasmatisk retikulum CYP Legemiddel (substrat) Metabolitt  Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 spesielt viktige  Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemming (inhibisjon) -> stimulering (induksjon) GENETIKK -> nedarvede mutasjoner

21 CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP2C19CYP1A2 Hemmere Amiodaron Aprepitant Diltiazem Erytromycin Flukonazol Indinavir Itrakonazol Ketokonazol Klaritromycin Nefazodon Nelfinavir Ritonavir Telitromycin Verapamil Vorikonazol Bupropion Celecoksib Citalopram Deramciclan Duloksetin Fluoksetin Hydroksyklorokin Kinidin Paroksetin Propafenon Terbinafin Tioridazin Amiodaron Benzbromaron Fenytoin Fluvoksamin Flukonazol Metronidazol Trimetoprim- sulfamet Vorikonazol Esomeprazol Fluoksetin Fluvoksamin Moklobemid Omeprazol Tiklopidin Vorikonazol Cimetidin Ciprofloxacin Fluvoksamin Rofecoksib Indusere Aprepitant Bosentan Fenytoin Johs-urt Karbamazepin Rifampicin Ingen typiske Aprepitant Bosentan Johs-urt Rifampicin Fenytoin Johs-urt Rifampicin Tobakksrøyk Substrater Alfentanil Alprazolam Amiodaron Amlodipin Aprepitant Aripiprazol Atorvastatin Bosentan Buspiron Cisaprid Ciklosporin Deksametason Disopyramid Donepezil Docetaxel Eletriptan Eplerenon Ergotamin Etinylestradiol Etoricoksib Everolimus Felodipin Galantamin Haloperidol Imatinib Indinavir Itrakonazol Kabergolin Karbamazepin Ketokonazol Kinidin Klaritromycin Klonazepam Klopidogrel* Loratadin Lovastatin Metylprednisol Midazolam Nefazodon Nelfinavir Nifedipin Omeprazol Pimozid Quetiapin Reboksetin Repaglinid Ritonavir Risperidon Sildenafil Saquinavir Simvastatin Sirolimus Solifenacin Tadalafil Takrolimus Terfenadin Triazolam Vardenafil Verapamil Vesnarinon Ziprasiodon Zolpidem Zopiklon Amitriptylin Aripiprazol Atomoxetin Busipron Desipramin Duloksetin Flekainid Flufenazin Galantamin Haloperidol Imipramin Karvedilol Klomipramin Klozapin Kodein* Metoprolol Meksiletin Mianserin Mirtazapin Nortriptylin Perfenazin Propafenon Propranolol Risperidon Tamoxifen Tramadol* Venlafaksin Acenocoumarol Celecoksib Fluvastatin Fenytoin Glibenklamid Glimeperid Glipizid Irbesartan Losartan* Nateglinid Tolbutamid Warfarin Amitriptylin Citalopram Diazepam Escitalopram Fenytoin Klomipramin Moklobemid Omeprazol Proguanil* Vorikonazol Duloksetin Imipramin Klozapin Olanzapin Propranolol Riluzol Ropivacain Teofyllin Warfarin Ref: *Primær aktiv form dannes via det aktuelle enzymet CYP-hemmere/indusere/substrater (+ Grapefrukt juice)

22 Eksempel induksjon – simvastatin og Johannesurt (CYP3A4-induser) 3A4 Simvastatin Johannesurt (individuelle endringer, n=8) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Clin Pharmacol Ther 2001;70:518 AUC-forhold (”etter/før”) Snitt-ratio: 0,5

23 HemmerRelativ simvastatin-AUC Erytromycinx 4 Diltiazemx 5 Grapefrukt juicex 7 Itrakonazolx 19 Ritonavirx 32 Metabolisme av andre aktuelle statiner: Atorvastatin (Lipitor ® ) CYP3A4 Fluvastatin (Lescol ® ) CYP2C9 Pravastatin (Pravachol ® ) Fase II/non-metabolisme/( CYP3A4) Clin Pharmacol Ther 1998;64:177 Clin Pharmacol Ther 2000;67:267 Clin Pharmacol Ther 1998;63:332 Clin Pharmacol Ther 1998;64:477 Aids 2002;16:569 Eksempel hemming – simvastatin og CYP3A4-hemmere

24 O HOOC O HO OH O H NCH 3 HO O O H NCH 3 HO H3CH3C kodein morfin-6-glukuronid CYP2D6 Fase 2 O COOH O OH HO P O O P O O O-O- O-O- Uridin O HO H NCH 3 HO morfin UDP-Glukuronosyl Transferaser (UGT) – viktig i fase 2-metabolisme Uridindifosfat (UDP)-glukuronid

25 Endret metabolisme: glukuronidering SubstraterHemmereIndusere Lamotrigin (Lamictal) Morfin (Dulcontin) Oxazepam (Sobril) Valproat (Orfiril) Probenecid (Probecid) Valproat (Orfiril) Fenytoin (Epinat) Karbamazepin (Tegretol) P-piller Rifampicin (Rimactan) Steady-state konsentrasjon av lamotrigin hos kvinner med P-piller (fylte symboler) og uten P-piller (åpne symboler) Sabers et al. Neurology, 61(4), Lamotrigin + valproat 125 mg: 1.5 ganger økning av lamotrigin - Lamotrigin + valproat 250 mg: 2.5 ganger økning av lamotrigin Epilepsy Curr Sep-Oct;4(5):206-7.

26 Kildegrunnlag til vurdering av interaksjoner  Preklinisk - in vitro/dyr - Farmakologiske egenskaper (farmakokinetisk-farmakodynamisk profil)  Klinisk - mennesker - Kontrollerte interaksjonsstudier (gullstandard) - Kasusrapporter [antagelser omkring ustuderte kombinasjoner] [”sikre” antagelser omkring ustuderte kombinasjoner] Rasjonale/ hensikt  Info publiseres i SPC`er eller vitenskapelige tidsskrifter

27 Raffinert informasjon – interaksjonsdatabaser Publisert informasjon omkring interaksjonsproblematikk Legemiddelkombinasjoner med interaksjonsrisiko Evt. klassifisering av risiko/ ”klinisk relevans”

28 Aktuelle interaksjonsdatabaser  DRUID:  FASS:  Drug Interaction Checker:  cyp450.no: Akademisk interesse Ta forhåndsregler Bør unngås CYP3A4Hemmere  Substrater  ErytromycinItrakonazolKetokonazolKlaritromycin Karbamazepin (Tegretol) /K /K Quetiapin (Seroquel) ≥5.0 Tadalafil (Cialis) 2.1 Vardenafil (Levitra) 4.0K10.0

29 Likhet mellom DRUID og FASS – 85% når det gjelder interaksjon/ikke-interaksjon 55% når det gjelder gradering av risiko Årsak til manglende faglig konsensus  begrenset klinisk informasjonsgrunnlag  studier i friske frivillige og/eller spontanrapporter hos enkeltpasienter [også mye indirekte data]  ulike fagfolk – ulike mening/fortolkning, ulik oversikt

30 Løsninger på interaksjoner ● Dosejustering - Tradisjonell løsning, men ofte vanskelig å ”treffe” p.g.a. svært variabel interaksjonsgrad ● Terapeutiske alternativer uten interaksjonsrisiko - Eliminerer problemstillingen - Alternativer finnes ofte, men terapeutisk likhet et diskusjonstema  Forskrivingsansvar er legens – ”bestemmer” vedr. terapeutisk likhet ● Pasientinformasjon/oppfølging - Be pasient om å kontakte lege/farmasøyt ved evt. symptomer - Be lege om å følge opp problemstillingen

31 Farmakogenetikk – eks. CYP-enzymer  Variasjoner mellom etniske grupper  Variasjoner innen en og samme etniske gruppe EnzymMutert allelAktivitetAllelfrekvenser (%) AfrikanskEuropeiskAsiatisk CYP2C92C9*3Redusert CYP2C192C19*2Defekt C19*3Defekt CYP2D62D6*3Defekt D6*4Defekt D6*5Defekt D6*6Defekt D6*9Redusert D6*10Redusert D6*17Redusert D6*2 n Økt<2 1-2<1 Homozygot/heterozygot?

32 Genetisk bestemt eksponering – eks. CYP2D6/metoprolol Pharmacogenetics 2002; 12: 465 Samme dose metoprolol (100 mg) AUC-metoprolol 2 defekte alleler (7%) 1 defekt allel (38%) 2 fungerende alleler (55%) + CYP2D6-hemmer?

33 Cl kreat /kreatininclearance – mål på filtrasjonshastighet i nyrer  Cl kreat kan estimeres ved: 1) dx / dt = Cl kreat * C 2) Cl kreat (mL/min) = * 0,85 for kvinner [140 – alder (år) ] * kroppsvekt (kg) 0,8 * C (µmol/L) Cl lisinopril Cl kreat Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 61                 

34 Forelesninger 3/5: kl  Biotilgjengelighet  Mer inngående om begrensende mekanismer  Variasjon i biotilgjengelighet  Absorpsjonsinteraksjoner  Betydning av matinntak  Bioekvivalens - likhetstesting av preparater med samme virkestoff  Doseringstilpasning og oppfølging  Design av doseregime  Oppfølging basert på konsentrasjonsmåling - ”therapeutic drug monitoring” (TDM) [Espen Molden:

35 Biologisk tilgjengelighet (biotilgjengelighet)  Biotilgjengelighet (F) er andel av dosen som er systemisk tilgjengelig  Hvilken grad legemidlet er tilgjengelig i systemisk kretsløp Begrensende faktorer for peroral biotilgjengelighet - oppløselighet - tarmpassasje/absorpsjon - presystemisk metabolisme Systemisk sirkulasjon Presystemisk sirkulasjon

36 = AUC Cl F * dose Nyrer Vev Hjerte Galle Lever Tarm Urin Individuell variasjon i F ved samme dose  Jo lavere absolutt biotilgjengelighet, dess større individuell variasjon -> F = 0,01 (1%) eller F = 0,90 (90%)

37 Dose (mg) AUC (µg/L*t) ikke-doseproporsjonal kinetikk/ metningskinetikk doseproporsjonal kinetikk/ lineær kinetikk/ 1. ordens kinetikk AUC = F / Cl * dose Endring i F med dose økende dose – metningskinetikk

38 Metningskinetikk: eks. atorvastatin (Lipitor ® ) AUC Dose (mg) Clin Pharmacol Ther 1996; 60: T 1/2 ≈ lik i hele doseområdet

39 Absorpsjonsinteraksjoner  Kompleksbinding  Endret pH  Hemming/induksjon av transportproteiner (eks. P-glykoprotein)

40 Kompleksbinding  Antacida  Calsium karbonat (finnes i Titralac ® ) - 40%  i biotilgjengeligheten av ciprofloxacin (Ciproxin ® )  Aluminium hydroksid (finnes i Balancid ®, Link ® og Novaluzid ® ) - 85%  i biotilgjengeligheten av ciprofloxacin (Ciproxin ® )  Resiner  Resiner (kolestyramin/Questran ® og kolestipol/Lestid ® virker ved å binde gallesyrer i tarmen - redusert reopptak av gallesyrer, og alle andre syrer… N CH 3 + Resin- skjelett Gallesyre- skjelett C O O - SPC Questran: Interaksjoner ”Kan påvirke absorpsjonen av … perorale antikoagulantia, digitalisglykosider, doksepin, klortiazid, nikotinsyre og thyreoidea- hormoner. Disse bør derfor inntas minst 1 time før eller 4-6 timer etter kolestyramin.”

41 Endret pH  H2-antagonister og syrepumpehemmere  Redusert absorpsjon av legemidler gitt som uladet base BH + H + + B Ketokonazol Monoterapi Kombinert med ranitidin (ad pH 6) J Pharm Sci 1997; 86: AUC 37,1 1,6 Cmax 8,2 0,6

42 Hemming/induksjon av P-glykoprotein Svært mange legemidler er P-glykoprotein-substrater - kombinasjon med stoffer som hemmer/induserer kan i betydelig grad endre absorpsjonen “P-glykoprotein - en pumpe av betydning for legemiddelrespons”: Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124:

43 Matinntak påvirker  pH (  )  magetømningshastigheten (  )  blodforsyning til tarmen (  )  galleutskillelsen (  )  Mulig endring av - absorpsjonshastighet (C max /T max ) - absorpsjonsgrad (F/AUC) [type mat og timing]

44 Mat og fenoksymetylpenicillin (FP) Espen Molden 1 tablett morgen 1 tablett middag 2 tabletter kveld TAS 1 TIME FØR ELLER 2 TIMER ETTER MÅLTID 12 Dr. O. Hansen V.nr  Acta Pharmacol Toxicol 1981:49; 301-4:  Best absorpsjon med minst 2 timers faste før inntak av FP når mat heller ikke ble gitt innen 1 time etter inntak av FP  ”Når inntak av FP ble gjort sammen med mat ble plasma- konsentrasjonen redusert til en viss grad”

45 Bioekvivalens  Er en ny formulering av et allerede godkjent legemiddel biologisk/terapeutisk lik originalpreparatet? - forutsetning for å benytte dokumentasjonsgrunnlaget for originalpreparatet  Krav til biologisk likhet - absorpsjonsegenskaper ikke avviker mer enn ±20% - endepunkter – biotilgjengelighet (AUC) og Cmax Tid etter administrasjon Konsentrasjon ny formulering referanse

46 Gjennomføring av bioekvivalensstudier – design og databehandling  Friske personer, minst 12  Enkeltdose, to sekvenser, cross-over, randomisert  Log-transformerte ratioer av AUC og Cmax  90% konfidensintervall innenfor grensene 0,8-1,25 Antall (n) AUC eller Cmax-ratio

47 Bioekvivalens i en populasjon betyr nødvendigvis ikke individuell bioekvivalens

48 Design av doseregime – dosering til ønsket konsentrasjon  Tilpasse dosering til den enkelte persons farmakokinetiske parametre  Ved steady-state:  antall molekyler inn per tid = antall molekyler ut per tid (dx / dt)  F * dose / doseringsintervall [τ] = Cl * C ss,avg  F / Cl * dose / doseringsintervall [τ] = C ss,avg (C ss,avg = gjennomsnittlig steady-state-konsentrasjon)  Ca. 5 t 1/2 før konsentrasjon når steady-state C Tid

49 Fluktuasjon på steady-state – alltid bortsett fra kontinuerlig infusjon C C ss,avg 1 døgn 20 mg * 2 10 mg * 4 Tid  C ss,max = F/Vd * Dose/(1 - e -k el * τ )  C ss,min = Css,max * e -k el * τ

50 Utledning av max/min-uttrykk ved steady-state Ved steady-state, så er per definisjon den mengden som forsvinner ut i løpet av et doseringsintervall den samme som den tilførte/systemisk tilgjengelige dosen ved hvert doseringstidspunkt: [1]. F * Dose = Ass,max - Ass,min (A = mengde = C * Vd) Høyre siden er altså et uttrykk for den mengden som forsvinner ut i løpet av doseringsintervallet. Dette blir riktignok bare helt korrekt ved intravenøs administrasjon, der vi får Ass,max umiddelbart etter administrasjon. Ved peroral administrasjon kommer Ass,max en stund etter administrasjon, hvilket innebærer at vi allerede har hatt eliminasjon for vi "når toppen på kurven" (feilen blir større jo lengre Tmax legemidlet har). Vi omskriver det som står på høyre siden litt; Ass,min kan nemlig uttrykkes som: [2]. Ass,max * e -k el * tau (tau/τ=doseringsintervallet) Da får vi nytt uttrykk (F * Dose = Ass,max - Ass,max *e -k el * tau ) som vi går videre med: [3]. F * Dose = Ass,max * (1 - e -k el * tau ) Vi lar så Ass,max stå alene på høyre side og får: F * Dose/(1 - e -k el * tau ) = Ass,max. Til slutt deler vi på Vd på begge sider, hvilket betyr at vi får Css,max på høyre side: [4]. F/Vd * Dose/(1 - e -k el * tau ) = Css,max …vi har fått et uttrykk for Css,max ;-) Uttrykket for Css,min har vi egentlig allerede etablert i [2]: [5]. Css,min = Css,max * e -k el * tau

51 Toksisitet/ bivirkning Gunstig effekt Respons Plasmakonsentrasjon Terapeutisk område  Generell sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og klinisk respons Dose Oppfølging basert på konsentrasjonsmåling – TDM [FK-variasjon]

52 TDM  Gir mulighet for å tilpasse dose ut i fra konsentrasjonsmåling  + avdekke non-compliance  Sammenligner måling med et terapeutisk område/referanseområde  områder basert på konsentrasjoner rett før neste dose (”trough”/bunn) ved steady-state  Legemidler med smalt-terapeutisk vindu  eks. teofyllin, digitalisglykosider  Begrense bivirkninger/terapisvikt ved lengre tids behandling  eks. psykiatri, epilepsi

53 DOSE TDM ikke det samme som måling av klinisk respons Klinisk respons (effekt/bivirkning) MetabolismeSekresjon Filtrasjon Opptak Fordeling aktivt vev? Lokal metabolisme? Reseptorsensitivitet?

54 Ulik CNS-distribusjon – P-glykoprotein LegemiddelPlasma-ratioCNS-ratio Citalopram Nortriptylin Risperidon Venlafaxin Eksponeringsratioer hos P-glykoprotein-defekte mus sammenlignet med normale mus: Drug Metab Disp 2005;33:165

55 Oppsummering  Farmakokinetikk – essensielt i optimalisering av farmakoterapi  Forebygge/håndtere ugunstige interaksjoner  Tilpasse dose til den enkelte pasient


Laste ned ppt "FRM2041/06 Anvendt farmakokinetikk - bruk av farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger [krever forståelse for farmakokinetiske prosesser/parametere."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google