Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04."— Utskrift av presentasjonen:

1 Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger FRM 1210 Hege Christensen

2 Legemiddel metabolisme biologisk omdannelse/endring av stoffer metabolisme innebærer som regel at stoffene blir mer hydrofile hydrolytiske enzymer (uspesifikke esteraser og amidaser, proteaser, peptidaser), cytokrom P450 enzymer detoksifisering fase 1 reaksjoner: -> endring i legemidlets primære struktur fase 2 reaksjoner: -> konjugering av legemidlet (evt. fase 1-metabolitten) med endogent substrat

3 Diazepam Oxazepam Nordazepam Fase 1 Fase 2 Metabolisme av Diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®) CN CH 2 CNH O Cl CN CH 2 CN CH 3 O Cl Fase 1 CN CH CN O Cl OH CH 3 Fase 1 Tenazepam CN CH CNH O Cl OH Fase 2 CN CH CNH O Cl O CN CH CNH O Cl O sulfat glukuronid

4 CYP Kjerne Cytokrom P450 (CYP) enzymer Celle ER ER = endoplasmatisk reticulum MTK MTK = mitokondrium Kjerne M LM LM = legemiddel M = metabolitt cyto = celle krom = farge P450 = enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Fase 1 reaksjoner

5 Cytokrome P450 enzymsystemet superfamilie ulik aminosyre-sekvens, ulik regulering ved inhibitorer og inducere og ulik substratspesifisitet 17 genfamilier i menneske CYP 1,2,3 = familier CYP 3A = subfamilie CYP 3A4 = isoenzym

6 SubfamilieIsoenzymer CYP1A1A2 CYP2C2C9 og 2C19 CYP2D2D6 CYP2E2E1 CYP3A3A4

7 erytromycin (Abboticin ® ) klaritromycin (Klacid ® ) itrakonazol (Sporanox ® ) ketokonazol (Fungoral ® ) nefazodon (Nefadar ® ) indinavir (Crixivan ® ) ritonavir (Norvir ® ) zolpidem (Stilnocht ® ) zopiklon (Imovane ® ) alprazolam (Xanor ® ) buspiron (Buspar ® ) midazolam (Dormicum ® ) buprenorfin (Temgesic ® ) fentanyl (Durogesic ® ) metadon (Metadon ® ) amlodipin (Norvasc ® ) diltiazem (Cardizem ® ) felodipin (Plendil ® ) nifedipin (Adalat ® ) verapamil (Isoptin ® ) atorvastatin (Lipitor ® ) lovastatin (Mevacor ® ) simvastatin (Zocor ® ) ergotamin (Anervan ® ) loratadin (Clarityn ® ) terfenadin (Teldanex ® ) ebastine (Kestine ® ) etosuksimid (Zarondan ® ) klonazepam (Rivotril ® ) karbamazepin (Tegretol ® ) ciklosporin (Sandimmun ® ) takrolimus (Prograf ® ) cisaprid (Prepulsid ® ) repaglinid (Novonorm ® ) sertralin (Zoloft ® ) sildenafil (Viagra ® ) teofyllin (Teo-Dur ® ) CYP3A4

8 C max AUC Placebo (± std.av) Erytromycin (± std.av) %-økning (range) 3,0 ±3,4 15,2 ±11,2 500 ( ) 25,5 ± 38,1 100 ± 82,5 400 ( ) Clin Pharmacol Ther 1998 (64) Simvastatin: påvirkning av erytromycin

9 paroxetin (Seroxat ® ) fluoxetin (Fontex ® ) terbinafin (Lamisil ® ) kinidin (Systodin ® ) ritonavir (Norvir ® ) hydrokodon (Hydrokon ® ) kodein (Paralgin Forte ® ) tramadol (Nobligan ® ) amiodarone(Cordarone ® ) flecainide (Tambocor ® ) mexiletin (Mexitil ® ) karvedilol (Kredex ® ) metoprolol (SeloZok ® ) propranolol (Inderal ® ) amitriptylin (Sarotex ® ) klomipramin (Anafranil ® ) nortriptylin (Noritren ® ) haloperidol (Haldol ® ) klozapin (Leponex ® ) risperidon (Risperdal ® ) perfenazin (Trilafon ® ) tioridazin (Melleril ® ) CYP2D6

10 P450 og biologisk variasjon Artsforskjeller Interindividuell variasjon hos menneske Genetisk polymorfisme CYP2D6Poor metabolisers (PM) Extensive metabolisers (EM) Intermediære (IM) Ultraraske (UEM) Miljøfaktorer Grapefrukt juice Sigarettrøyk

11 CYP1A2 CYP3A4 CYP2E1 CYP2C9 CYP2D6 CYP2C19 miljøbetingede variasjoner genetisk betingede variasjoner Individuelle variasjoner PM CYP2D6 PM CYP2C19 Europa 5-10% 2-6% Japan <1 % 20% Genetiske forskjeller -> polymorfisme (”flere former”) - oppstått pga. mutasjoner i gener som koder for enzymer - sakte metaboliserere - ”poor metabolisers” (PM) - raske metaboliserere - ”extensive metabolisers” (EM)

12 CYP2D6: kodein (Paralgin Forte ® ) Kodein CYP2D6 Morfin (O-demetyl-kodein) fase II Morfin-6-glukuronid smertestillende hostestillende

13 CYP2D6: paroxetin (Seroxat ® ) Plasma- konsentrasjon Dose ”EM” ”PM”

14 Metoprolol (Selo-Zok®) Propranolol * (Inderal®) Timolol (Blocadren®) CYP2D6 Kinidin Cimetidin Fluoxetin Fluvoksamin Paroxetin bradykardi, svimmelhet, kalde hender og føtter, tretthet, søvnforstyrrelser, tremor CYP2D6 Hemmere Klinisk utfall * også substrat for CYP1A2 og CYP2C19 Atenolol (Tenormin®) non-CYP Metabolisme interaksjon: Økt effekt av ß blokkere

15 har man et legemiddel som kan skape/skaper interaksjoner - ved enzymhemming - ved enzyminduksjon har man et legemiddel som kan bli/blir utsatt for interaksjoner -  kons. lm. (  kons. hvis prodrug) -  kons. lm. Farmakokinetiske interaksjoner - metabolisme

16 Enzymhemning (inhibisjon) Hemmer kan være: A. Kompetitiv - flere substrater (legemidler) konkurrerer om det aktive (katalyserende) setet på enzymet B. Non-kompetitiv - hemmeren binder seg til andre deler av enzymet enn det aktive setet (inaktiverer enzymet)

17 Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): inhibisjon CYP A B B A MB A=legemiddel A b=legemiddel B MB=metabolitt av legemiddel B ”taperen havner i kø” CYP B B AA kompetitivt non-kompetitivt ”un-fair”

18 Enzyminduksjon økt syntese av enzym pga. eksponering for visse l.m. rifampicin, karbamazepin, etanol autoinduksjon - induserer metabolismen av andre l.m. og seg selv glucokortikoider og antiepileptika - CYP3A4 polysykliske aromatiske hydrokarboner - CYP1A

19 Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): induksjon CYP LM induksjon positiv feed-back CYP LM tar tid (dager -> uker) reversibelt

20 Biotilgjengeligheten begrenses av: absorpsjon nedbrytning (metabolisme) i tarm/lever før legemidlet når systemisk kretsløp (presystemisk/første-passasje metabolisme) Lever Systemisk sirkulasjon Tarm

21 Fase II metabolisme (konjugering) kovalent kobling (konjugering) av et substrat med et endogent ko-substrat -> reaktive grupper: eks. -OH, -COOH, -NH 2 og -SH -> meget bred substratspesifisitet detoksifisering både eksogene (eks. legemidler) og endogene substrater kan skje etter en oksidativ fase I reaksjon fase II metabolitter ofte svært hydrofile -> urin/galle -> sjelden farmakologisk aktive (unntak morfin-6-glukuronid)

22 Fase II reaksjoner Type reaksjon Ko-substrat Enzym familie Glukuronidering Sulfatisering Glutationisering UDP-glukuronosyl- transferase PAP-sulfo- transferase Glutation-S- transferase UDP-glukuronid PAP-sulfat Glutation UDP = uridin-di-phosfat PAP = 3´-phosfo-adenosin- 5´-phosfat

23 Fase II reaksjoner


Laste ned ppt "Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google