Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet l Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll l Onkogener: Cyclin D1 l Tumor.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet l Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll l Onkogener: Cyclin D1 l Tumor."— Utskrift av presentasjonen:

1 Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet l Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll l Onkogener: Cyclin D1 l Tumor suppressorer: p16 Rb TGF  -signalisering og cellevekst l Mutasjoner som påvirker genom stabilitet p53 DNA reparasjonsmekanismer l Kromosomabnormaliteter i humane tumorer l Telomerase og immortalisering av celler

2 Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll l cellers overgang fra ikke-delende til delende og progresjon gjennom syklus er nøye kontrollert for å sikre DNA replikasjon og koordinering av cellesyklus l cellesyklus består av : G1, S, G2 og M, og reguleres av cycliner og cyclin-avhengige kinaser (Cdks) og Rb protein l viktig kontrollpunkt overgang G1 til S: restriksjonspunkt l extracellulære stimuli regulerer uttrykk av cyclin D1,D2,D3 som assosierer med Cdk4/6 som resulterer i katalytisk aktive kinaser l fravær av mitogener fører til akkumulering av p27 eller p16 som hemmer Cdk-aktivitet og fører til G1 arrest

3 Cellesyklus

4 l Rb binder E2F transkripsjonsfaktorer og hindrer derved E2F-mediert transkripsjonsaktivering nødvendig for DNA syntese l Cdk4-cyclinD fosforylering av Rb frigjør aktiv E2F l tap/endring av uttrykk av enten cyclin D1, p16 eller Rb er nok for uhindret progresjon gjennom cellesyklus

5 24.4 Passage from G 1 to S phase is controlled by proto-oncogenes and tumor- suppressor genes Figure 24-19

6 Onkogener: Cyclin D1 l overuttrykk av cyclin D1 enten som genamplifikasjon eller kromosomal translokasjon fører til cellesyklus progresjon uavhengig av extracellulære stimuli l observeres i forskjellige kreftformer, bl.a. brystkreft

7 Tumor suppressorer: p16 og Rb l tap av p16 vil etterligne overuttrykk av cyclin D1 og føre til hyperfosforylering av Rb og frigiving av transkripsjonsfaktoren E2F l tap av Rb fører til transformert cellevekst grunnet konstant aktivering av E2F l observeres i mange kreftfromer, bl.a. i retinoblastoma hos barn

8 TGF  -signalisering og cellevekst Tumor derivert vekstfaktor, TGF  skilles ut av de fleste celletyper og har mange biologiske funksjoner TGF  hemmer vekst av bl.a. epitel- og immunsystem-celler tap av TGF  mediert veksthemming karakteriserer mange kreftformer TGF  har to reseptorer, typeI og typeII som dimeriserer ved ligand binding, har intern ser/thr-kinase aktivitet l ligand aktivert typeI reseptor fosforylerer ser i Smad proteiner som entrer kjernen og aktiverer transkripsjon av forskjellige protein, inkludert p15 l p15 erstatter p27 i Cdk4-cyclin D komplekset, som igjen binder til og hemmer Cdk2-cyclin E komplekset som er nødvendig for inngang i S fasen TGF  indusert uttrykk av p15 arresterer derfor celler i G1

9 l overuttrykk av protooncogenet cyclin D1 eller tap av tumorsuppressorgenene p16 eller Rb kan føre til uregulert passage gjennom cellesyklus restriksjonspunktet seint i G1 TGF  induserer uttrykk av p15 som fører til arrest i G1 og dessuten syntese av extracellulære matrix proteiner tap av TGF  reseptorer eller Smad4 ødelegger TGF  regulert vekstkontroll

10 24.4 Loss of TGF  signaling contributes to abnormal cell proliferation and malignancy Figure 24-20

11 Mutasjoner som påvirker genom stabilitet: p53 og DNA reparasjonsmekanismer l DNA i kreftceller inneholder insersjoner, delesjoner og punktmutasjoner i sentrale vekst- og cellesyklus- kontrollerende gener l de fleste kreftceller mangler dessuten ett eller flere DNA-reparasjonssystemer, noe som tillater mutasjonsakkumulering l kreftceller er ofte defekte i sentrale kontrollmekanismer for deteksjon av ødelagt DNA, som normalt hindrer deling av celler eller induserer apoptose

12 l p53-proteinet er essensielt for kontroll og cellesyklus arrest av celler med ødelagt DNA i G1 l mutasjon i p53 sees i mer enn 50 % av humane krefttilfeller l p53-proteinet er uttrykt i lave konsentrasjoner i celler fordi det er ekstremt ustabilt og hurtig nedbrytbart l mus som mangler p53 utvikles normalt, men er predisponert for å utvikle flere former tumorer l p53 aktiveres under stressede betingelser (varme, UV-lys etc) ved fosforylering l p53 har mange funksjoner, hvor transkripsjonsaktivering er mest relevant som tumor suppressor

13 24.5 Mutations in p53 abolish G 1 checkpoint control Figure Some human carcinogens cause inactivating mutations in the p53 gene and p53 activity is also inhibited by certain proteins encoded by DNA tumor viruses

14 l alle p53-mutasjoner hindrer proteinets DNA-binding l p53 induserer cyclin kinase-hemmeren p21 som binder og og hemmer mammalske G1Cdk-cyclin-komplekser, noe som fører til at celler med ødelagt DNA blir arrestert i G1 inntil skadene er reparert l hvis p53 akkumulerer, dvs at skaden ikke repareres, induseres proteiner som fører til apoptose l p53 er også viktig for overgangen G2 til M, men detaljert mekanisme enda uviss l den aktive formen av p53 er tetramer og mutasjon i ett allel nok til å ødelegge all p53-aktivitet, dvs. dominant negativ mutasjon

15 Proteiner kodet i DNA virus kan hemme p53 aktivitet l HPV er istand til å indusere stabil transformasjon og forbigående vekststimulering av kultiverte celler l HPV protein E7 binder og hemmer Rb, mens E6 hemmer p53 l HPV E6/7 er tilstrekkelig for å transformere en celle i fravær av mutasjon i regulatoriske proteiner l SV40, lite transformerende papovavirus fra ape danner to tidlige protein, Large T og small t antigen, som translokerer til kjernen og binder p53 og Rb, noe som fører til funksjonshemming

16 Defekter i DNA reparasjonssystemer forsterker mutasjoner og er assosiert med visse kreftformer l kobling mellom carcinogenese og mangel av DNA- reparasjon er foreslått da individ med nedarvede defekter i spesielle reparasjonssystemer har en dramatisk økt risiko for utvikling av visse krefttyper l Xeroderma pigmentosum er en autosomal recessiv sykdom og individ med denne sykdommen utvikler hudkreft av typen melanom og squamos cell carcinomas ved eksponering til UV-stråler i sollys l årsaken er mangel på reparasjon av UV-skader (bl.a.TT- dimer) eller mangel til å fjerne store substituerende grupper på DNA-baser l andre eksempler på mangel på DNA reparasjon og kreft i mennesket, se tabell 24-1.

17 24.5 Defects in DNA-repair systems perpetuate mutations and are associated with certain cancers

18 Kromosomabnormaliteter i humane tumorer l kromosom antall og struktur er ofte endret i humane tumorer l tumorceller ofte aneuploide (abnormt kromosomantall) ofte fler enn normalt, dannes ved feil i S-fase (hindrer inngang til mitose) eller mitotiske sjekkpunkt (stopper i anafase)

19 l inneholder ofte translokasjoner, ekstra elementer fra andre kromosomer

20 l Lokalisert reduplisering av DNA: l HSR regioner, l “Double minute” kromosom l Begge tilfeller av polymere former av lange strekninger med DNA, kan inneholde oncogener, f.eks. N-myc, funnet i tumorer i nervesystemet

21 24.5 Cancer cells may contain localized regions containing multiple copies of a given DNA sequence Figure 24-23

22 Telomerase og immortalisering av celler l telomere sekvenser er fysiske endestykker i lineære kromosom og består av multiple repetisjoner av TTAGGG l funksjon av telomere sekvenser er å hindre ufullstendig replikasjon av endestykket i ”lagging” tråd i DNA l kjønnsceller og normalt hurtig delende somatiske celler, så som stamceller har egen telomerase som forlenger DNA-tråden, mens mesteparten av humane somatiske celler ikke har telomeraseaktivitet l normale telomere sekvenser tillater et visst antall celledelinger 30-40, mens tap fører til kromosomfusjoner og celledød l tumorceller har overkommet telomerproblemet ved å uttrykke egen telomerase l aktuell cancerterapi er hemmere mot telomerase

23 Telomerase virkemåte

24 DNA mikroarray i lymphom klassifisering og overlevelsesanalyser l Genuttrykksanalyser ved hjelp av DNA mikroarray kan skjelne mellom patologisk like tumorer l systematiske analyser av genuttrykk i ”diffuse large B- cell lymphomas” (DLBCLs) den mest vanlige typen av non- Hodgkins Lymphoma indikerer at disse tumortypene kan deles inn i to subtyper -germinalt senterlike B celler -in vitro aktiverte B celler l klassifisering av tumorer inn i de enkelte grupper kan utnyttes prognostisk, til å forutsi høyere/lavere risk for spredning

25 Konklusjoner l p53 proteinet er nødvendig for kontroll og arrest av celler med skadet DNA i G1 l p53 virker som transkripsjonsfaktor og regulerer uttrykk av p21, en hemmer av G1 cdk-cyclin komplekser l mutasjoner i p53 forekommer i mer enn 50% humane kreftformer l p53 er tetramer, og mutasjon i ett allel kan være nok til å hemme all aktivitet l MDM2, et protein som normalt hemmer p53 evne til å motvirke cellesyklus eller drepe cellen, er overuttrykt i flere kreftformer l defekter i DNA reparasjonsprosesser er ofte forbundet med økt kreftrisiko

26 l kromosomabnormiteter, inkludert aneuploidi og translokasjoner resulterer ofte i dublisering av oncogener, f.eks. myc l kreftceller, kjønnsceller og stamceller, men sjelden differensierte celler, uttrykker telomerase som medvirker ved immortalisering


Laste ned ppt "Kreft II: Oncogen/tumor suppressor mekanisme, og genomstabilitet l Mutasjoner som forårsaker tap av cellesykluskontroll l Onkogener: Cyclin D1 l Tumor."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google