Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

1 Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "1 Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014."— Utskrift av presentasjonen:

1 1 Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014

2 2 HBeAg-reversjon spontant og etter beh.. HBsAg-tap etter NA-beh.. HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon: 17 % Ann Intern Med. 2001;135: (McMahon BJ et al) HBeAg-reversjon etter IFN : 13% ( USA ) 4 mnd. beh. Ann Intern Med : (J.Korenman) 5% ( Paris ) 48 u beh. J.Hep 50; (R.Moucari et al.) HBeAg-reversjon etter NA-behandling: 69 % (Holland) > 6 mnd.beh.. Gastroenterol.2010;139:491-8 ( 10-70% reversjon i andre studier) Relapse etter avsluttet 4-5 års Adefovir hos HBeAg-neg.: 45% relapse ( > 2000 HBVDNA/ ALAT forh.) 55% SR og 39% HBsAg-tap ( Gastroenterol. 2012;143:629-36)

3 3 Følgende problemstillinger belyses  1a) SVR : karakterisere non-responder og derved redusere kostnader og bivirk- ninger 1b) SVR : karakterisere respondere  2) karakterisere de ”sanne” HBsAg-bærere  3) karakterisere risiko for HCC-utvikling

4 4 I det følgende fokuseres på qHBsAg = kvantitert HBsAg

5 5  God korrelasjon til intrahepatisk ccc-HBV DNA (genetisk substrat)

6 6 HBsAg-forekomster i blod  1) Hefter til overflaten av Dane-partikkelen (S, M og L proteinvarianter) 2) Fritt forekommende non- infeksiøse partikler 3) Subviralt HBsAg fra integrerte sekvenser. NB : Antistoffene i qHBsAg-testene kan ikke skjelne mellom disse 3 forskjellige former og måler alt HBsAg.

7 7 7

8 8 Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835 CDC. MMWR 2003; 52:1–33 Dane-partikler og subviralt HBsAg

9 9 9

10 10 IFN-beh. av 97 pas. med HBeAg-pos. KHB  Beh.tid : 5,5 mnd ( 1, )  SVR : HBe-serokonversjon og neg.PCR 48 uker etter EOT  26% oppnådde SVR  12 SVR ble fulgt med qHBsAg J Hepatol 2009; 50: ( R.Moucari et al.)

11 11

12 12

13 13 forts.. Moucari-studien (2009) PegIFN hos HBeAg+  Klinisk status etter 14 (median ) års oppfølging:  29% HBsAg –neg / antiHBs +  6/97 pas. utviklet HCC  Ingen av disse hadde oppnådd HBsAg serokonversjon, men 2 pas hadde SVR (fortsatt neg.HBV DNA), alle 6 hadde cirrhose. (4 døde)

14 14 Genotypiske forskjeller ved LAM /entecavir-beh. av HBeAg+ pas..  HBsAg-tap og genotype: A: 15 (194) Beh. opptil 96 uker, B: 3 (145) resultater 6 mnd. off-treatment C: 1 (201) D: 7 (86) Res.: HBsAg-tap: gen. A : 7,7%, B : 2,1 % C : 0,5%, D : 8,1% J viral hepatitis 2010, 17; 16-22

15 15 qHBsAg hos CHB med entecavir 0,5mg (HBeAg-pos /HBeAg-neg)  HBeAg-pos.: 57 HBeAg-neg.: 38  ALT > 2 x ØNV eller  signifikant fibrose/cirrhose (dekomp. exklud.)  HBV genotype C  HBV DNA > 2000 IU/ml  Beh.tid minst 2 år, ingen f-u Hepatol 2011;53 (5):

16 definisjoner  VR ( = upåviselig HBV DNA ved 24 mnd.)  SR ( Serolog. R = eAg-tap hos HBeAg+ etter 24 mnd.)  Primær non-respons: HBV DNA-reduksjon < 2 log ved 6 mnd. behandling.

17 17 Resultater  VR etter 12 og 24 mnd.:  29 (50,9%) og 38 (66,7%) hos HBeAg-pos  33 (86,8%) og 36 (94,7%) hos HBeAg-neg  4 (7,0%) og 5 (8,8%) HBe- serokonverterte  3 (5,3%) fikk HBeAg-tap  ALT normalisert hos 93,8% hos dem med forh.verdi ved baseline  Ingen pasient ble HBsAg-negativ, 1 pas. var primær non-responder

18 18 qHBsAg –resultater  Etter 2 års behandling:  HBeAg-pos (57): log-fall fra baseline 3,73 til 3,49  HBeAg-neg (38): log-fall fra 3,42-3,21  Gradvis qHBsAg-reduksjon i begge grupper  I VR-gruppen for HBeAg+: Signifikant større reduksjon av qHBsAg.

19 19 Prediktorer for VR og SR hos HBeAg-pos beh. med entecavir  VR sign. hyppigere dersom:  Høyere ALT,lavere HBV DNA,lavere qHBsAg  (91 vs 61, 6,68 vs 7,92, 3,48 vs 4,22 )  SR : relatert til qHBsAg baselineverdi og til større reduksjon av qHBeAG

20 20 HBeAg+ :Tenofovir serokonversjon Etter 4 års kontinuerlig Tenofovir-behandling: HBe-serokonversjon: 29% HBs-serokonversjon 7,7 % (HBsAg-tap hos 10,8 %)

21 21 EASL guidelines 2012 PegIFN ved HBeAg+ : Stopping rule  HBeAg+ -pas. som etter 3 mnd. PegIFN- behandling ikke oppnår:  A) HBsAg nivå < IU/ml eller  B) noen reduksjon i HBsAg-titer, bør vurderes for sep. av behandling

22 22 PegIFN beh. av HBe-neg. KHB: genetiske forskjeller i qHBsAg-respons  Ved baseline sign. forskjeller i qHBsAg-titer:  Gen.A > gen.D > gen.B > gen. C  Genotypene A,B og D: større titerfall i qHBsAg hos respondere enn hos non-respondere under beh.  Hos gen.C: ingen forskjell i titerfall mellom resondere og non-respondere  Etter 48 u beh. ble pas. fulgt i 5 år (J Hepatol. 2013;59: MR Brunetto et al)

23 23 EOT qHBsAg relatert til long-time virological response = LVR  Definisjon : LVR = HBV DNA <1786 IU/ml etter 5 år f-u  Resultater:  Gen.A :Av pas.med qHBsAg < 400 IU/ml ved EOT oppnådde 75% (3/4 pas) LVR vs. 0 % (0/9)  Gen.B:<50 IU/ml: 47% (7/15) vs 0% (0/49)  Gen.C:<75 IU/ml: 71% (12/17) vs. 20% (15/74)  Gen.D:<1000 IU/ml: 75% (6/8) vs 17% (4/23) (J Hepatol.2013, 59: )

24 24 Guideline recommendations HBeAg- neg. CHB  Peg-INF anses som førstelinje- behandling for HBeAg-neg. CHB: Høyere sustained off- treatment respons etter 1 års behandling enn NA Guidelines gir ingen anbefalinger om hvilken type pasienter som er best egnet

25 25 HBeAg –negative: Marcellin-studien 5 år post-treatment med PegIFN ( 2009) Resultater i pasient-armen PegIFN-alfa 2a: HBsAg-tap 24 u etter EOT : 4,3% HBV DNA < IU/ml : hos 21% (51/230) HBV DNA < 100 IU/ml : hos 17% (38/230) ALT normal (< 30 U/l ) : hos 22% (51/230) HBsAg –tap : 12,2%, s-serokonversjon 7,0% Med < 100 IU/ml hadde 72% av pas. HBsAg-tap

26 26 HBeAg-neg. CHB  3 studier er nå sluttført ( den siste 2012) og data fra disse er entydige.  Inkluderte pas. i de 3 studier ( )  Genotype/antall: A : 24  B : 18  C : 36  D : 172  Andre : 12 J Hepatol 2012; 56:

27 27 Inklusjonskriterier,beh.tid og SR Inklusjonskrit.:  HBsAg-pos. > 6 mnd.  HBeAg-neg/ antiHBe-pos.  ALT > 1-10 x ØNV  HBV DNA > IU/ml  Beh.tid: 48 eller 96 uker SR (sustained response) 24 uker etter beh.slutt:  Normal ALT  HBV DNA < 2000 IU/ml

28 28 Resultater av de 3 studier  SR i de 3 studier : 25%-38%-33% (genotypene var forskjellig fordelt i de 3 studier) SR hos genotype D: Beh.varighet 48 vs 96 uker ( studie 3 med 70/75 : 27% vs 41% SR

29 29 resultater forts..  SR hadde mer uttalt red. av qHBsAg ( fall fra baseline til EOT :1,26+/- 1,43 vs 0,24+/-0,59  Fra uke 8 falt qHBsAg betydelig mer hos SR-pas. enn hos non-SR pasienter.  HBV DNA: ikke entydighet i de 3 studier.Men generelt større red. i SR-gruppen.

30 30 HBeAg-neg og Peg_INF: EASL guidelines 2012 Stopping rule  HBeAg-neg. pasienter (spesielt genotype D) som under PegIFN-behandling etter 3 mnd. ikke oppnår: noen reduksjon i HBsAg-titer og minst > 2 log reduksjon av HBV DNA, bør vurderes for behandlingsavbrudd

31 31 Ved anvendelse av stoppregelen: < 2 logs red. av HBV DNA og ingen red. av qHBsAg etter 12 u beh  NPV : 100% i PARC-studien og 95% de 2 valideringsstudier ( kun 1(gen.A )/22 fikk SR)  PPV: 30% og 41%  Data for kun genotype D :  NPV: 100% i alle 3 studier  PPV : 36% og 34 %

32 32 Stoppregelen relevant også for genotype D med 96 u beh.tid  Kun 1 av studiene beh. denne genotype i 96 uker (PegBeLiver study), ialt 32 pasienter.

33 33 Anvendelsen av stoppregelen for HBeAg-neg-CHB  Kan anvendes for genotyper A – D, best dokumentasjon for genotype D

34 34 PegIFN hos HBeAg-neg KHB qHBsAg < 100 IU/ml etter 48 u beh. korrelerte godt med HBV DNA < 400 kopier/ml 6 mnd. f-up og med vedvarende HBsAg-tap 3 år etter beh.slutt Hepatol 2009; 49: ( MR Brunetto et al)

35 35 Avtagende qHBsAg predikerer serokonversjon hos pas. med inaktiv CHB ( ubeh. pas.. genotype B+C)  Reduksjonen av HBsAg kons. aksellererer over en 3- års periode før HBs- serokonversjon inntrer.  HBsAg-kons. < 200 IU/ml : høy prediktiv verdi for HBs-serokonversjon i løpet av kommende år  Og > 1 logs reduksjon av HBsAg i løpet av 2 år kombinert med minst 1 kvantitering < 200 IU/ml ga PPV 100% Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10: ( 46 pas. inkludert )

36 36 Årlig HBsAg-tap ved minimal virusmengde  HBeAg-neg. pasienter med HBV DNA < 60 IU/ml hadde årlig HBsAg-tap på 5,76% ( REVEAL,Taiwan)

37 37 qHBsAg og HCC  AASL-guidelines: ”HBeAg-neg. patients with HBV DNA < 2000 IU/ml and persistently normal ALT can be regarded as inactive HBsAg carriers,who may not need antiviral therapy owing to thier low risk of HCC.”

38 38 qHBsAg og HCC  2688 taiwanesere > 28 år med CHB (genotype B og C) fulgt over 14,7 år, 191 utviklet HCC  Levercirrhose ekskludert ved baseline  Menn, høyere alder, høyere ALT, HBeAg+, høyere HBV DNA og genotype C predikerte HCC  Årlig insidens for HCC dersom HBV DNA <2000 vs ,999 :180/ vs 369 / personår Gastroenterol 2012; 142:

39 39 qHBsAg og HCC  av de 191 med påvist HCC i løpet av follow up var 3 pasienter med HBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000 (baseline og etter 3 år)

40 40 Komb. av HBV DNA< 2000 og qHBsAg: god prediktor for HCC-utvikling Ved subanalyse :  Hos HBeAg-neg. med HBV DNA < 2000 IU var qHBsAg en uavhengig prediktor for for HCC-utvikling. Med HBV DNA < HBsAg 1000: 58,2 vs 326,1 (meget liten risiko) (like stor risiko som med HBV DNA alene)

41 41 Inaktiv HBsAg+ / eAg- bærer (EASL anbefaling)  HBsAg-konsentrasjon gjenspeiler mengden av HBV ccc-DNA intracellulært Anbefalt oppfølging: Livslang oppfølging. Første året kontroll med ALT og HBV DNA hver 3-4 mnd, deretter ALThver 6 mnd. og periodisk måling av,HBV DNA og qHBsAg  Sann inaktiv HBsAg-bærer karakteriseres ved :  HBV DNA < 2000 IU/ml + HBsAg titer < 1000 IU/ml (Kun data fra non-cirrhotiske pasienter!)

42 42 Oppsummering: qHBsAg og NA-terapi  1) HBsAg-reduksjon mindre uttalt enn ved Peg-IFN-terapi  2) HBsAg –reduksjon mer uttalt hos HBeAg+ enn hos HBeAg-neg pasienter  3) HBsAg-reduksjon oftest mest uttalt det første året,deretter relativt stabilt under terapi med tenofovir hos HBeAg+ - pas.  4) Tidlig HBsAg-reduksjon hos dem som får HBeAg-seokonversjon

43 43 Oppsummering: qHBsAg og NA-terapi hos HBeAg+ En rask HBsAg-reduksjon (i løpet av det første året) har vært relatert til høyere HBeAg-tap (under behandling med telbivudine og tenofovir).

44 44 Konklusjoner ved å inkludere qHBsAg:  1) Anvende stoppregelen hos HBeAg-pos/eAg.-neg etter 3.mnd. beh.  2) Peke ut de fleste (alle?) non-cirrhotiske sanne inaktive bærere: (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000)  4) Peke ut non-cirrhotiske med minimal risiko for progressiv leversykdom og HCC (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000)

45 45 Uavklart problemstilling Mhp SVR og relapse:  Entydelige qHBsAg-data mangler mht predikering av SVR og relapse av NA- pasienter som avslutter behandling


Laste ned ppt "1 Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google