Kolinesterasehemmere og hjertebivirkninger Arne Helland Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital.

Presentasjon om: "Kolinesterasehemmere og hjertebivirkninger Arne Helland Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital."— Utskrift av presentasjonen:

1 Kolinesterasehemmere og hjertebivirkninger Arne Helland Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital

2 2 Problemstilling Hjertesyke pasienter i stor grad ekskludert fra kliniske studier på kolinesterasehemmere I studier: en liten økning i forekomst av synkoper I praksis: ofte multisyke gamle med hjertesykdom, patologiske EKG, bruk av digitalis og betablokkere I hvilken grad kontraindiserer dette kolinesterasehemmere?

3 3 Kasuistikk Kvinne født 1937, gift Angstplager (bruker Sobril, Zopiclone og Citalopram) og tyroksin-substituert hypotyreose, ellers tidligere frisk Siste tre år hatt økende kognitiv svikt Diagnose: Alzheimer demens Ellers upåfallende klinisk undersøkelse, labprøver og EKG Aricept 5 mg x 1 instituert

4 4 Kasuistikk forts. Innlagt 4 døgn etter oppstart pga. gjentatte synkoper innleggelsesdagen I mottak: Rask atrieflimmer. Får seloken 5 mg i.v. Økende AV-blokk og bradykarditendens inntil hjertestans Behov for hjertekompresjon og ekstern pacing Får innlagt temporær pacemaker

5 5 Kasuistikk, forts. I noen år hatt “kortvarige bevissthetstap” (usikre opplysninger) Tolket som mulig ikke-erkjent paroksysmal atrieflimmer med sinusarrest ved omslag, og mulig taky-brady-syndrom

6 6 Kasuistikk – konklusjon: Hjertestans på bakgrunn av taky-brady- syndrom og AV-blokk Aricept kan ha bidratt til pasientens hjertestans –direkte negativ kronotrop effekt –indirekte pga. kvalme/oppkast -> vagusstimulering Seloken ved innkomst også bidragende

7 7 Kjente hjerterelaterte bivirkninger av kolinesterasehemmere Felleskatalogen: Hyppig: Svimmelhet Mindre hyppig: Synkope Sjelden: Hjertearytmier (inkl. bradykardi og AV-blokk)

8 8 Rapporterte bivirkninger Den norske bivirkningsdatabasen –19 rapporter om kardiovaskulære bivirkninger AV-blokk, bradykardi, synkope, Adam-Stokes syndrom WHO-databasen –Ca. 2000 rapporter om kardiovaskulære bivirkninger Hyppigste: AV-blokk, bradykardi, atrieflimmer, hjertestans, synkope, Adam-Stokes syndrom

9 9 Rapporterte bivirkninger Hjertestans –Ingen meldinger i den norske bivirkningsdatabasen –Ca. 50 meldinger i WHO-databasen

10 10 Hvor stor er risikoen? Kohortstudie USA 2009, N=11328 Signifikant økt risiko for bradykardi (hasardratio 1,4) Donepezil: dose-respons- effekt Hernandez et al., J Am Geriatr Soc 2009; 57: 1997-2003.

11 11 Hvor stor er risikoen? Kasus-kontrollstudie Canada 2009 (N=1009) Dobling av risiko for sykehusinnleggelse pga bradykardi hos pasienter som nylig hadde startet med kolinesterasehemmere (ila. siste 3 mnd.) Park-Wyllie et al., PLoS Med 2009; 6: e1000157.

12 12 Fysiologi Acetylkolin - distribusjon: –CNS (eksitatorisk nevrotransmitter) –Autonome nervesystem –Motoriske endeplate i skjelettmuskulatur Kolinesteraser: fjerner hurtig acetylkolin fra synapsespalten

13 13 Farmakodynamikk Kolinesterasehemmere øker nivåene av synaptisk acetylkolin –Bedrer signaloverføring i CNS Virkningen er relativt CNS-spesifikk Spesifisiteten er dose (konsentrasjons)- avhengig Perifere effekter => bivirkninger!

14 14 Kolinerge bivirkninger – parasympatiske nervesystem akkomodasjonsvansker, miose hypersekresjon bradykardi, hjerteblokk bronkiekonstriksjon økt syresekresjon økt tarmmotilitet, økt sekresjon urininkontinens

15 15 Kolinerge bivirkninger – motoriske endeplate ACh bindes til nikotinreseptor -> Na + -kanal åpnes -> muskulært aksjonspotensial ACh degraderes av AChE - > hindrer repeterte muskulære aksjonspotensialer AChE-inhibitorer hemmer nedbrytingen av ACh - > muskulære bivirkninger (muskelkramper)

16 16 Kolinerge bivirkninger - CNS Kolinerg overstimulering i CNS kan gi –Svimmelhet –Insomni –Kvalme/brekninger –Krampeanfall –hypotensjon –Psykiatriske symptomer (delir)

17 17 Pasienter med rytmeforstyrrelser Sick sinus-syndrom AV-blokk Andre supraventrikulære ledningsforstyrrelser  Økt sårbarhet for de negative kronotrope virkningene til kolinesterasehemmere  Ingen absolutt kontraindikasjon

18 18 Pasienter på betablokkere eller kardiotrope kalsiumblokkere I teorien: additiv negativ kronotrop effekt på hjertet via to ulike virkningsmekanismer www.interaksjoner.no: økt risiko for bradykardi ved komb. med betablokkerewww.interaksjoner.no

19 19 Pasienter på digitalispreparater Lite data Ingen kilder angir interaksjoner Additiv negativ kronotrop effekt er teoretisk plausibelt

20 20 Interaksjoner? Hernandez et al., J Am Geriatr Soc 2009; 57: 1997-2003.

21 21 Håndtering EKG-kontroll i oppstartfasen? Forsiktig dosetitrering, lavere vedlikeholdsdose Eventuelt dosereduksjon av betablokker / digitalis Seponering av digitoksin? Bruke memantin i stedet? Eller kanskje ikke bruke noen ting? −nytte vs. risiko

22 22 Farmakokinetikk StoffMetabolismeInteraksjons- potensial Donepezil (Aricept) CYP3A4, CYP2D6 Ja Rivastigmin (Exelon) Hydrolyse i blod (ikke CYP) Lite Galantamin (Reminyl) CYP3A4, CYP2D6 Ja

23 23 Memantin? Ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist Hemmer patologisk økt Ca 2+ -influks –forebygger eksitotoksisitet? Lav affinitet til reseptorkomplekset –hemmer ikke “normal” glutamaterg transmisjon Mulig alternativ ved ledningsforstyrrelser eller betablokkere/digitalis? Men: AV-blokk, forlenget QT-tid, SVT og takykardi rapportert etter markedsføring

24 24 Kurs i geriatrisk farmakologi Fredag 11. november 2011 Thon hotell Opera, Oslo 6 tellende kurstimer i spesialitetene indremedisin og geriatri Påmelding: Kurskatalogen (www.legeforeningen.no) Påmeldingsfrist: 30. september

25 25 Kursprogram