Biokjemiske prosesser ved stressreaksjon – integrasjon og regulering av metabolismen Innhold i forelesningen: Forelesningen skal forklare dynamiske endringer.

Presentasjon om: "Biokjemiske prosesser ved stressreaksjon – integrasjon og regulering av metabolismen Innhold i forelesningen: Forelesningen skal forklare dynamiske endringer."— Utskrift av presentasjonen:

1 Biokjemiske prosesser ved stressreaksjon – integrasjon og regulering av metabolismen Innhold i forelesningen: Forelesningen skal forklare dynamiske endringer i metabolismen:  Hvordan energikildene (glukose, fett, protein) brukes i ulike organer  Interaksjoner i metabolismen - intracellulært og mellom organer  Biokjemisk adaptasjon til stress-situasjoner  Regulering av metabolismen ved hormoner  Grunnleggende prinsipper ved ernæring  De mest aktuelle problemstillingene innen ernæring (krangelen)  Mat og medisin - eksempler på hvordan umettet fett i kosten og enkelte legemidler (NSAID) virker inn på samme ”target” i cellene og noen aktuelle bivirkninger av legemidler

2 Det store bildet – solen gir liv  Planter og blågrønne alger utnytter solenergien ved fotosyntese  Hydrogen i maten gir energien, mat kataboliseres til CO 2, H 2 O og ENERGI (=ATP)  ATP brukes til alt arbeid, inkludert biosyntese av makromolekyler  Vi har utviklet evne til å motstå en rekke typer stress der krav til metabolismen endres

3 STRESS UTLØSER EN REKKE FYSIOLOGISKE RESPONSER SOM I STOR GRAD REGULERES FRA HJERNEN NB ! (ADH)

4 Stressreaksjoner – biokjemi, fysiologi Det er flere former for stress: - Fysisk anstrengelse - Akutt angst - Akutt somatisk sykdom - Høy temperatur, stråling, kjemikalier - Faste - Andre Disse er forskjellig, men mange reaksjoner er like (”flukt-respons”): - Energimobilisering (glukose eller fett, eller begge deler) - Hormonendringer (for eksempel økt adrenalin og cortisol) - Økt sympatikus aktivitet (adrenalin), men redusert parasympatikus - Økt hjerteaktivitet, hjertefrekvens og blodtrykk - Oksidativt stress (reaktive oksygen molekyler, ROS, kan øke) - Økt energi-samarbeid mellom muskel og lever: Laktat i muskel transporteres til lever og brukes til glukoneogenese Pyruvat i muskel kan også omsettes til alanin og fraktes til lever, der det igjen omsettes til pyruvat og videre til glukose. Ved langvarig faste forbrennes protein bl.a. i muskler. NH 4 + fra aminosyrer overføres til alanin som transporteres til lever der det omsettes til pyruvat. NH 4 + fra alanin omsettes til urea i ureasyklus og utskilles i urin.

5 Glukose brukes i alle organer, men litt forskjellig

6 Omdannelse av glukose til glukose-6-fosfat hexokinase Organismen har 4 hexokinaser (1-4) Hexokinase 4 kalles også glukokinase (GK) Glukokinase har ca. 10x høyere K m verdier ann andre hexokinaser Glukokinase finnes i lever, pankreas B-celler og hjerne Glukokinase i lever en viktig regulator av høye blodglukoseverdier I pankreas B-celler er glukokinase en viktig glukose-sensor som regulerer insulinutskillelsen via økt ATP/ADP ratio og Ca 2+ frigjøring. Glukokinase er allosterisk regulert og viser et møster som tyder på ko-operativ binding. Dette beror på en strukturell endring av GK som skjer når glukose bindes. Glukose-binding aktiverer GK

7 ATP dannelse ved fullstendig forbrenning av glukose

8  -oksidasjon av fettsyrer i mitokondrier Det forbrukes 1 ATP per runde og produseres 1 NADH + H + og 1 FADH Acyl-kjeden avkortes med 2 karboner for hver runde av  -oksidasjonen Acetyl-CoA er endeproduktet, som - kan gå inn i TCA-syklus - brukes til å lage ketonlegemer - brukes til steroidsyntese - brukes til fettsyresyntese Fettsyrer brukes til energi i hjerte og muskler, men ikke i hjerne. Hjerne kan bruke ketonlegemer (og glukose) Energi fra nedbryting av fettsyrer

9 Hvordan aminosyrer brukes i metabolismen ? Bruk av aminosyrer: 1.Protein syntese 2.Glukoneogenese 3.Fettsyresyntese 4.Ketonlegemer 5.Energi (via TCA-syklus) 6.Spesialiserte molekyler (hormoner, heme, kreatin, nevrotransmittere, andre) 6. Nevrotransmittere (dir.) (som aminosyre; glutamat) 7. Transport av NH 4 + (alanin, fra muskel til lever) 8.Steroid-biosyntese (kolesterol fra acetyl-CoA)

10 Noen relasjoner mellom aminosyre-, karbohydrat- og fettstoffskiftet  Glykolyse i cytosol gir pyruvat som omsettes til : - laktat i cytoplasma ved kraftige anstrengelser og O 2 -underskudd (gir NAD +  ) - acetylCoA eller oksaloacetat som går inn i TCA-syklus (mitokondrier) - alanin ved transaminering  Fettsyrer fra fettceller omsettes til acetylCoA i mitokondrier ved  -oksidasjon Ved energioverskudd bygges det opp TG fra acetylCoA i fettceller  Noen aminosyrer er ”glukogene” (oppfører seg som KH), andre ”ketogene” som fett)

11 18004.8151500008800Kroppsprotein 40.010.0332020 Blod og ekstracellulær glukose 710.20.66000350Muskel glykogen 180.050.15150090Lever glykogen 401810.834337 0009000 Triacylglycerol i fettvev Minutter med maraton-løping Dager med gange Dager med faste kJg Varighet av energilager ved ulike aktiviteter Energi-reserve (gjennomsnitt) Energilager i vev Increased vasodilation removes lactate. Energilagrene og deres størrelse Muskel har større glykogenlager enn lever – glykogenlagrene kan øke ved inntak av KH over flere dager. Dette er viktig før langvarige anstrengelser. Man ”går tom” når glykogenlagrene er brukt opp.

12 Timer med faste Relativ forandring Biokjemiske forandringer ved faste Glukose  pga. forbruk (hjerte, muskler, hjerne andre organer) Insulin  fordi glukose  Glukagon  fordi glukose  Adrenalin  Glykogen  fordi adrenalin og glukagon stimulerer nedbryting FFA  fordi lipolyse øker (insulin  og adrenalin  ) Ketonlegemer i blodet  pga. økt forbrenning av fettsyrer og (etter hvert) redusert tilbud på metabolitter til TCA-syklus (for eksempel oksaloacetat) 

13 Stressrespons – mobilisering av energi fra energilagere i fettvev, lever og muskler  Adrenalin (og i noen grad glukagon) er viktige ved akutt stress og stimulerer glykogennedbryting i lever og muskel (adrenalin i muskel og lever, glukagon i lever og noen andre celler, men ikke i muskel) Adrenalin stimulerer fettnedbryting i adipocytter Adrenalin og glukagon aktiverer (og deaktiverer) enzymer via kaskadereaksjoner som fører til fosforylering av proteiner (rask respons). Binder seg til reseptorer i plasmamembranen  Cortisol er viktig ved langvarig stress Øker blodglukose ved å stimulere glukoneogenese (stim. også glykogen syntese), samt ved å stimulere proteindegradering Øker fri fettsyrer ved å stimulere lipolyse Svekker immunsystemet Cortisol fungerer som kofaktor for transkripsjonsfaktorer og induserer nysyntese av protein (langsom respons).

14 Virkning av insulin og adrenalin på fettceller Adrenalin: lipolyse , lipogenese  Insulin: lipolyse , lipogenese  Insulin stimulerer glukoseopptak i fettceller ved å stimulere til at GLUT4 (som transporterer glukose) translokeres fra lager til cellemembranen. Etter høyt KH inntak er glukose i blod , insulin . Da tas det opp glukose og dannes TG i fettceller GLUT4 uten insulin GLUT4 med insulin Fra: Endocr Rev. 2004 Apr;25(2):177-204. GLUT4 reseptor Lokalisering i fettceller 

15 Adrenalin stimulerer frigjøring av fettsyrer fra triglyserider i fettceller ved aktivering av hormon-sensitive lipase (HSL) Aktivering skjer ved fosforylering av inaktiv HSL:

16 Adrenalin og glukagon aktiverer fosforylase ved fosforylering (kaskade) Aktiv fosforylase bryter ned glykogen til glukose-1-fosfat (G-1-P) 1.Adrenalin virker både på lever og muskel, glukagon mest i lever, litt i andre celler 2.Muskel har ikke glukagon- reseptor 3.G-1-P i lever defosforyleres av en fosfatase og utskilles til blod 4.I muskel kan G-1-P isomeriseres til G-6-P og gå inn i glykolysen

17 Fosforylase reguleres også av Ca 2+ og metabolitter: Ca 2+, cAMP og AMP aktiverer, mens G-6-P hemmer

18 Omsetning av karbohydrat og fett under økende energiforbruk Ved rolig/moderat aktivitet får vi energi fra karbohydrat, men relativt enda mer fra fett. Stoffskiftet er da alt overveiende aerobt. Ved økende anstrengelse øker fettforbrenningen lineært, men KH-forbruket øker eksponensielt og blir i økende grad anaerobt Fra ”Mat og Medisin” red. Bjørneboe og Drevon

19 Energibehovet – ved hvile Energi måles i kalorier eller Joule. 1kcal = 4.183 kJ Næringsemner gir pr gram Protein - 4,1 kcal Karbohydrater - 4,1 kcal Fett - 9,3 kcal Energibehov, menn, ved hvile: 35 kcal/kg/dag, dvs. for mann, 75 kg; 35x75 = 2625 kcal Energibehov, kvinner, ved hvile: 30 kcal/kg/dag, dvs. for kvinne, 65 kg; 30x65 = 1950 kcal NB! kaloribehovet er aldersavhengig, større i vekstperioder Ved sterk fysisk aktivitet kan energibehovet øke opptil ca. 5-10 ganger

20 Energibehov ved ulike typer fysisk aktivitet Eksempel; kvinne, 62 kg, ulike aktiviteter i 30 min Sitte rolig 39 kcalRolig gange (6 km/t) 150 kcal Spise 42 kcalVanngymnastikk 250 kcal Stå stille 48 kcalFotball 266 kcal Stryke 60 kcalSykling (22 km/t) 266 kcal Støvsuge 87 kcalJogge (10 km/t) 292 kcal Vaske 120 kcalBrystsvømming 292 kcal Klippe plen 207 kcalAerobics (middels) 300 kcal Golf 159 kcalLangrenn (middels) 400 kcal Tennis 204 kcalLøp (15 km/t) 480 kcal (Fra Strømme, S.B. og Kjeldsen, B. ”Spis riktig - yt mer” og Bø, K. og Thune, C. ”Trening for deg – kvinne!) Forbruker man 100 kcal mer pr. dag (eller reduserer inntak tilsvarende) går man ned ca. 0.1 kg pr. uke, 200 kcal gir 0.2 kg pr. uke, 300 kcal 0.3 kg pr. uke osv.. ”Rolige gange” 30 min (ekstra) pr. dag gir altså 7-8 kg vektreduksjon på ett år dersom man ikke øker kaloriinntaket (NB! de fleste oppfatter ikke 6 km/t som rolig gange).

21 Omsetning av energigivende næringsstoffer under fysisk aktivitet Skjelettmuskulaturen utøver arbeidet, men energibærende molekyler kommer fra:  Glykogen i muskulatur og lever (reg. adrenalin) – opptak av blodglukose (reg. insulin)  Fettsyrer fra triglyserider i adipocytter (reg. av adrenalin) – FFA bundet til albumin  Glyserol-delen av TG bygges opp til glukose i lever  Man har ikke glukoneogenese i muskel, men alanin fra muskel omsettes til glukose i lever  Ketonlegemer fra acetylCoA fra FFA og KH i lever– tas opp av muskel og forbrennes  I sum mobiliseres både glukose og fettsyrer ved anstrengelse

22 Leptin – en overordnet regulator av matinntak Leptin produseres i fettceller – leptin  fører til matlyst  Mye av effekten formidles via peptidet NPY som virker på hjernen

23 KOSTHOLDET VÅRT – VIKTIG FAKTOR FOR HELSE Økt levetid skyldes i hovedsak:  Bedre kost  Bedre arbeidsforhold, bo-forhold og hygiene,  Vaksinering  Medisinsk behandling Kosthold større betydning for helsa enn legemidler, men  Legemidler viktig ved etablert sykdom og identifiserte risikofaktorer (f. eks. høyt BT)  Annen medisinsk behandling viktig ved etablert sykdom Akseptert hovedsynspunkt:  Kostholdet har stor betydning for helsa Til tross for dette har ernæring/kosthold liten oppmerksomhet i:  Medisinstudiet  Helse og sosialdepartementet (”Sykdomsdepartementet”)  Refusjonsordninger for leger og pasienter (lite for forebyggelse, ingenting for mat)  Farmasøytisk- og annen biomedisinsk industri  Lovverket - Legemiddel-loven forbyr at man knytter medisinske utsagn til næringsmidler og kosttilskudd, selv når virkning er dokumentert

24 ”Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet” har i hovedtrekk samme råd til den generelle befolkningen og type II diabetikere:  Maksimalt 30 energiprosent fra fett  10 - 15 energiprosent fra protein  55 - 60 energiprosent fra karbohydrat, med maksimalt 10 energiprosent frå sukker  25 - 30 gram kostfiber pr. person pr. dag  Maksimalt 5 gram salt pr. person pr. dag I praksis innebærer dette råd om å spise mer frukt, grønnsaker, potet, brød, kornprodukt og fisk. Magre meieri- og kjøttprodukter bør velges i stedet for fetere alternativer. Smør og hard margarin bør byttes ut med mjuk margarin og vegetabilsk olje. Dette er i samsvar med anbefalinger fra mange andre land og WHO Hovedtrekk i norske kostholdsanbefalinger

25 Genetikk, miljø og kosthold Genetiske faktorer og miljø i vid forstand virker sammen Kostholdet er en svært viktig miljøfaktor - Kanskje viktigst for helsa nå som arbeidsmiljø og hygiene er bra - Tobakk og alkohol negative miljø/kost-faktorer Sykdomsprofilen for en etnisk gruppe faller sammen med sykdomsprofilen for andre etniske grupper som bor samme sted (og er ulik sykdomsprofilen i ”hjemlandet”) F.eks.: Japanere i USA har samme sykdomsmønster som andre amerikanere som bor samme sted. Dette gjelder de store og vanlige sykdommene, som hjerte-kar sykdom, kreft type II diabetes Sjeldnere genetiske sykdommer har ofte opphopning i etniske grupper.

26 Synspunkter på ernæring Kosttilskudd og ernæring – Produkter, ”fakta”, fiksjon, eksperter? Området preges av overdrevne løfter, kjepphester og kompetansestrid. Fedon A. Lindberg Mindre KH, mer protein !! Kaare Norum Mer brød og potet!! Dag Viljen Poleszynski Mer fett !!

27 Ernærings-diskusjonen – høy temperatur Fettkrangelen i Dagbladet 19. september 2002 ”Mens indremedisiner Fedon Lindberg sverger til middelhavskost med lite brød og poteter, fester professor Dag Viljen Poleszynski sin lit til steinaldermat med mye fett og kjøtt. På den andre siden av matbordet sitter ernæringsprofessor Kaare R. Norum og hevder å kjenne sannheten: Norsk husmannskost med melk, brød og poteter er best. Lindberg: ” Mener Norum at det bare er Statens ernæringsråd som kan uttale seg offentlig om hva som er sundt?” Norum om Lindberg: ” Det er bra du kjemper mot overvekt. Det er bra du fremmer et kosthold med mer frukt og grønt, mer grovt mel og mindre fett. Men når folk lures til å tro at de ikke bør spise brød og poteter, må jeg reagere. Du ville aldri bestått eksamen i ernæringslære ved Universitetet i Oslo.” (sitater fra Dagbladet). De er likevel (ser det ut til) enige om at: Vi spiser for mye fett. Vi spiser for mye sukker. Vi spiser for mye mat i forhold til energiforbruket. Vi spiser altfor lite frukt og grønt. Dette er i grunnen det viktigste å ta med seg fra mat-krangelen

28 Glykemisk indeks og kroppsmasse indeks Gamle begreper som har fått ny oppmerksomhet i det siste: Glykemisk indeks: Økning i blodsukker etter inntak av næringsmiddel Sentralt bl.a. i Dr. Fedon Lindberg’s kostholdsråd, der brød og potet er ”fy-mat”. X100 Definisjon: Stigning i blodsukker 2 timer etter inntak av 50 g karbohydrater fra en matvare Stigning i blodsukker 2 timer etter inntak av 50 g glukose Kunnskap om GI til ulike matvarer ble utviklet for å kunne gi råd til diabetikere. Betydningen er fortsatt usikker i andre sammenhenger, og helt sikkert overdrevet av enkelte kostholdsforkjempere. Kroppsmasse indeks (BMI): Et mål på overvekt/normal vekt Definisjon: vekt i kg Normalvekt: BMI 30 (høyde i m) Alvorlig fedme: BMI>35 En langsom økning med alder av BMI inntil 27 er ikke forbundet med mye økt sykdomsrisiko. Fedme og alvorlig fedme er forbundet med økt risiko for hjerte-karsykdom, kreft og diabetes. Det er farligere for helsa å være slank og dårlig trent enn å være lettere overvektig og veltrent. 2

29 GI for noen matvarer (Fra S. Kolset, TNLF nr. 22, 2003, 3218-21 ) MatvareGlukose= 100Brød = 100 Cornflakes (USA) 92 130 Cornflakes (fiberrik, Canada) 74 105 Ris (India) 69 99 Dampbehandlet ris (Canada) 48 68 Helmelk 21 30 Skummet melk 32 46 Eple (gjennomsnitt) 40 57 Banan (varierer, høyere i moden) 52 74 Erter 22 32 Peanøtter 14 21 Makaroni 47 68 Spagetti 38 54 Gulrøtter 47 68 Poteter 50 72 Pommes frites 75 107 Coca-Cola 58 83 Flerkornbrød (Australia) 43 61 Baguette 95 136 Rugbrød 41 58 Sukrose 68 97 Damp-behandlet ris har mistet noe KH, men mer av vitaminer fra skallet har trengt inn i kjernen. For frukt, pasta og poteter angis gjennomsnittsverdier. Moden frukt har mer KH og høyere GI. Verdier kan variere noe i ulike tabeller. Noen ernæringsforskere mener GI bør redefineres ved at man tar hensyn til egenskapene til hele matvaren, ikke bare KH delen. Dette fordi andre komponenter også kan bidra til stigning av glukose

30 Har glykemisk indeks til matvarer stor betydning ? GI ble introdusert i 1981 av DJ Jenkins og medarbeidere som et verktøy for å gi råd til diabetikere. Senere har bl.a. ”slankeeksperter” og kokebøker markedsført i begrepet. Nytten av GI er usikker, og av noen overdrevet GI er nyttig i kostveiledning ved diabetes, både type I og type II. To store epidemiologiske studier tydet på at kost med høy GI og lite fiber økte risiko for type II diabetes. En senere studie kunne ikke bekrefte dette. Kan være nyttig med lav GI-kost for å forebygge/behandle metabolsk syndrom ? (uenighet) Kan være nyttig som hjelpemiddel ved slanking? (Uenighet blant ekspertisen) GI også nyttig for idrettsfolk som vil ”fylle glykogenlagrene”. En viktig innvending mot GI er at det ikke sier noe om hvor mye KH man får totalt pr. måltid fordi relativt KH-innhold og størrelse på porsjoner er ulik i ulike matvarer. Begrepet ”glykemisk belastning” er derfor fysiologisk sett og for ernæringsplanlegging viktigere. Glykemisk belastning (”glycemic load”) Mange foretrekker nå i stedet begrepet ”glykemisk belastning” som tar hensyn til innhold av KH i matvaren og prosjonsstørrelse. Definisjon GL: GI x antall gram KH pr. porsjon 100 For at det skal bli meningsfylt må en standard porsjonsstørrelse angis. GL er isolert sett viktigere i kostholdsveiledning enn GI. ”Andre” faktorer som virker inn på blodsukkernivået er: Fett og protein, fiber, syreinnhold, type KH (bl.a. stivelsestypene amylose og amylopectin), størrelsen på stivelsespartiklene, modningsgrad av mat med mye stivelse, virkninger av koking og steking, antall måltider, og fysisk aktivitet.

31 Teori bak ideén om å unngå høy GI-mat når man skal slanke seg Høy GI-mat gir post-prandial (etter måltid) glykemi som fører til økt insulin-sekresjon Dette fører til økt energi-produksjon fra KH, og mindre forbrenning av fett Hos pasienter med metabolsk syndrom og/eller insulin-resistens blir ”presset” på  -cellene i Langerhanske øyer stort og kan resultere i diabetes Lav GI-mat fører til mindre, og mindre rask, stigning i blodsukker, jevnere insulinsekresjon, og insulinfølsomhet, jevnere balanse i forbrenning av fettsyrer og KH. Lav GI-mat gir også lengre tid med metthetsfølelse. Fedon Lindberg’s tilleggsargument er at fra en ”evolusjonsmessig” synsvinkel er ikke mennesket genetisk tilpasset høy GI-mat, som ofte er raffinert og i høy grad bearbeidet.

32 Dette er dr. Lindbergs ernæringsråd skrift i rødt avviker fra Statens Råd for Ernæring og Fysisk Helse:  Sukker, raffinerte kornprodukter, pasta, ris og poteter bør ikke være det man spiser mye av til daglig  Du bør vurdere glykemisk indeks og balansere karbohydrater, proteiner og fett ved matinntak og ikke telle kalorier  Spis mer grønnsaker, belgfrukter og lav GI-frukt  Balansér inntaket av proteiner og karbohydrater  Spis mer fisk, kylling, kjøtt og egg, samt magre/syrnede meieriprodukter som yoghurt, kulturmelk og cottage cheese  Spis nok fet fisk og rå nøtter daglig Dr. Fedon A. Lindbergs råd og relasjon til anbefalinger fra Statens ernæringsråd

33 Ifølge teoriene til den amerikanske legen Robert C. Atkins skal man unngå mat som inneholder mye karbohydrater - brød, pasta og ris samt produkter som inneholder stivelse - fordi de stimulerer produksjonen av insulin i kroppen, noe som fører til økt sultfølelse og økt vekt. Derimot kan man spise store mengder ost, egg eller rødt kjøtt. En Atkins-frokost kan for eksempel bestå av egg, bacon og pølser - uten brød. Idéen er også at kroppen heller vil forbrenne KH enn fett. Fettet ”spares” derfor så lenge KH er tilgjengelig. Dietten ligner på Dr. Lindberg’s anbefalinger, men går lenger og er mer ekstrem. Atkins-dietten er blitt industri – den anbefales ikke av ansvarlige ernærings- spesialister. Den mangler vitenskapelig dokumentasjon. Hovedargumentet er eksempler på personer som har gått dramatisk ned i vekt. Men slike eksempler finnes for alle slags dietter. Det som bekymrer er bivirkninger bl.a. på hjertet (fett) og nyrene (urea fra for mye protein). (Dr. Robert C. Atkins døde 17. april, 2003, 72 år gammel etter en hodeskade) Hva med Atkins-dietten for slanking? (basert på boka ”Dr Atkins Diet Revolution” fra 1972)

34 Protein Diets Common Sense returning to the kitchen. PROTEIN DIETS POPULAR Diets that include eggs help many lose weight. According to recent national news stories, high-protein diets are helping many people who have weight problems take off extra pounds. These new high- protein diets stress the importance of eating protein rich foods such as eggs, dairy products, and meats, and limit the amount of refined sugars and carbohydrates because sugars and carbohydrates inhibit fat metabolism. ATKIN’S DIETTEN – ET BRUDD MED MODERNE ERNÆRINGSLÆRE (informasjon under i følge ”Atkins Nutritionals Inc.”, fra ”Atkins Physicians Council”, APC, presentert 12. februar 2004)

35 Rebecca Hughes before Rebecca Hughes after Tinakaye Sheets before Tinakaye Sheets after Eksempler på historier om effekter av Atkins-diett Men: Faglig ekspertise er samstemmig i sine advarsler mot dietten til Dr. Robert C. Atkins Både amerikanske, engelske og norske ernæringseksperter advarer mot dietten og mener den er helsefarlig.

36 Alkohol i små mengder har helsemessige fordeler (For dem som ikke blir avhengige) ”Despite the methodological difficulties of studying alcohol consumption, epidemiological studies are surprisingly consistent in showing that light to moderate alcohol intake has an inverse association with the risk of cardiovascular disease morbidity and mortality compared with those who do not drink at all.” (sitat) (from Sesso HD. (2001) Alcohol and cardiovascular health: recent findings. Am J Cardiovasc Drugs. 1:167-172. ) De positive effektene gjelder både kardiovaskulære hjerte- og hjerne-problemer. Mange helseskadelige virkninger ved høyt inntak.

37 Alkoholinntak - hjerte-karsykdom og hjerneslag små mengder bra, store skadelige Lavt og moderat jevnt konsum medfører redusert risiko for koronar hjertesykdom (CHD) Også redusert risiko for hjerneslag Usikkert om høyt jevnt forbruk er ledsaget av økt eller redusert risiko for CHD. Økt risiko for hjerneslag (både trombose og blødning) Høyt alkoholkonsum ved enkelte anledninger (kraftig fyllekule) øker risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser (arytmi?) og hjerneslag Også redusert total dødelighet hos personer over 40-50 år som har moderat, jevnlig forbruk sammenlignet med dem som ikke drikker eller drikker svært lite (kilde: HD – St.meld. Nr. 16 (2002-2003)

38 Sosiale problemer Alkoholavhengighet, familieproblemer, ekteskapskonflikter, økonomiske vansker og høyt sykefravær. Somatiske skader Lever: Toksisk hepatitt, fettlever og skrumplever, interaksjon med legemidler Fordøyelseskanalen Øsofagitt, gastritt, sår i magesekk og duodenum, tarmblødninger, Øsofagusvaricer (ved cirrhose). Diaré er vanlig ved stort alkoholinntak. Øsofagus-kreft. Bukspyttkjertelen Akutt og kronisk pankreatitt, diabetes (sent) Nervesystemet. Hjernedegenerasjon og demens, kramper, polinevropati Hjertet og blodårene Høyt alkoholforbruk kan føre til BT , kardiomyopati og hjertesvikt Immunsystemet Stort alkoholinntak gir økt risiko for infeksjoner. Fosterskader Alkoholinntak under svangerskap øker risikoen for skader på fosteret (NB! Hele svangerskapet, ikke bare første trimester). Noen andre følger av høyt alkoholinntak

39 Regulatoriske metabolitter fra flerumettede fettsyrer - eksempler og relasjon til problematiske legemidler, for eksempel VIOXX Mat og legemidler kan virke på samme ”target”-molekyler - Fra arakidonsyre dannes prostasyklin 2 (PGI2) i endotelceller - Fra eikosapentaensyre dannes prostasyklin 3 (PGI3) som har samme effekt - Syklooxygenaser er ”target” for mange legemidler

40 Dannelse av prostaglandiner via COX-1 eller COX-2 kan moduleres av forholdet mellom AA og EPA i kosten – de samme enzymene er target for mye brukte legemidler (VIOXX, Celebra) (Acetylsalisylsyre, andre)

41 COX-1 og COX-2 gir opphav til mange produkter med diverse effekter, så bivirkninger av COX1-2 hemmere er ikke overraskende