Utfordringer ved bruk av psykofarmaka til eldre PsykIT 29.03.11 v/ Bernhard Lorentzen avd.sjef/ avd.overlege Alderspsykiatrisk avdeling Diakonhjemmet sykehus.

Presentasjon om: "Utfordringer ved bruk av psykofarmaka til eldre PsykIT 29.03.11 v/ Bernhard Lorentzen avd.sjef/ avd.overlege Alderspsykiatrisk avdeling Diakonhjemmet sykehus."— Utskrift av presentasjonen:

1 Utfordringer ved bruk av psykofarmaka til eldre PsykIT 29.03.11 v/ Bernhard Lorentzen avd.sjef/ avd.overlege Alderspsykiatrisk avdeling Diakonhjemmet sykehus

2 Disposisjon Sårbarhet Endret farmakokinetikk og farmakodynamikk hos eldre Interaksjoner

3 Variation

4 Endret farmakokinetikk hos eldre Farmakokinetikk = hva kroppen gjør med legemiddelet Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Eliminasjon

5 Endret farmakokinetikk hos eldre Absorpsjon - Langsommere absorpsjon hos eldre Distribusjon - Relativt mer fett og mindre muskulatur hos eldre: T/2 (halveringstiden) øker for fettløselige og reduseres for vannløselige legemidler - Underernærte: T/2 reduseres for alle legemidler - Dehydrering: T/2 reduseres for vannløselige legemidler - Hypoalbuminemi: Større fri fraksjon av legemiddel med risiko for overdosering og bivirkninger

6 Glykoprotein P Aktiv effluks-pumpe av bl.a. legemidler Aktiv særlig i tarm og CNS (blod / hjernebarrieren) Redusert aktivitet i glykoprotein P – pumpen hos eldre Eldre kan få større CNS-effekter av legemidler enn yngre Pumpen kan hemmes og induseres av legemidler

7 Endret farmakokinetikk hos eldre Metabolisme Legemiddelmetabolismen foregår hovedsakelig i lever Aldersforandringer i lever - Redusert levermasse - Strukturelle endringer i leverparenchymet - Redusert blodflow (ca.40%) Mindre mengde legemiddel eksponeres for metaboliserende enzymer pr. tidsenhet Hjertesvikt vil redusere blodflow ytterligere

8 Metabolisme Legemiddelmetabolisme i lever Fase 1 enzymer CYP 450 – systemet viktigst Fase 2 enzymer Glukuronidering (UGT) Konjugering mm

9 CYP-450-systemet CYP 450 (cytokrom P450) –Består av mange enzymfamilier som er viktige for legemiddelmetabolisme. De viktigste er 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 –Omdanner legemidler til inaktive/mindre aktive metabolitter (Unntak: Prodrugs) som er mer vannløselige, og lettere kan skilles ut gjennom nyrene –De fleste legemidler metaboliseres ved CYP-450-systemet ( er substrater for disse enzymene)

10 CYP-450-systemet, forts Metabolismehastigheten via ulike CYP-enzymer kan variere med en faktor på 10 – 20 fra person til person (Rudberg 2005) Metabolismehastigheten i stor grad genetisk bestemt for CYP2D6, CYP2C9 og CYP 2C19. For disse enzymene er det påvist mutasjoner som fører til total mangel på eller redusert enzymaktivitet. For CYP2C19 og CYP2D6 er det påvist mutasjoner som gir økt enzymaktivitet Metabolismehastigheten i liten grad genetisk bestemt for CYP1A2 og CYP3A4, men kan påvirkes av miljøfaktorer

11 Mutasjoner i CYP2C9 hos pas. innlagt i alderspsykiatrisk avd. Diakonhj.sykehus. Pilotdata. Substrater, eks: Warfarin(Marevan) Ibuprofen(Ibux) Losartan(Cozaar)

12 Mutasjon i CYP2C19 hos pas. innlagt i alderspsyk.avd. Diaknohj.sykehus. Pilotdata. Substrater, eks: Citalopram/escitalopram (Cipramil/Cipralex) Diazepam (Vival/Stesolid/Valium) Flunitrazepam(Flunipam) Omeprazol(Losec) Esomeprazol(Nexium) Propranolol Klobidogrel (Plavix)

13 Mutasjoner CYP2D6 hos pas. innlagt i alderspsyk.avd. Diakonhj. sykehus Pilotdata. Substrater,eks: Aripiprazol(Abilify) Zuklopentixol(Cisordinol) Haloperidol(Haldol) Risperidon(Risperdal) Perfenazin(Trilafon) Venlafaxin(Efexor) Mianserin(Tolvon) Mirtazapin(Remeron) Nortriptylin(Noritren) Sertralin(Zoloft) Metoprolol(Selo-Zok) Tamoxifen(Nolvadex) Kodein(Paralgin Forte)

14 CYP-genotyping Har vi noe klinisk nytte av dette? -Ved introduksjon av langvarig medikasjon der CYP-enzymer med stor genetisk variasjon er viktige for metabolismen -Påfallende lave eller høye serumkonsentrasjoner på vanlige doser -Polyfarmasi, interaksjonsfare -Marevan – brukere? -Særlig viktig å identifisere homozygote og heterozygote langsomme omsettere samt ultraraske omsettere for å unngå feil valg av legemiddel samt bidra til riktig dosering

15 CYP450-systemet,miljøfaktorer Kosthold Eks: Grapefruktjuice og granateplejuice hemmer CYP3A4 med fare for økte serumkonsentrasjoner av legemidler som er substrat for CYP3A4 (Eks. Quetiapin, simvastatin) Røyking Tobakksrøyk induserer CYP1A2 med risiko for redusert serumkonsentrasjon av legemidler som er substrat for CYP1A2 Eks. Serumkonsentrasjon av olanzapin (Zyprexa) halvert hos røykere i forhold til ikke-røykere Refsum 2004

16 Eliminasjon Psykofarmaka elimineres gjennom nyrene –Noen få skilles ut i uendret form Eks. Litium, Gabapentin (Neurontin) og Amisulprid (Solian) –De fleste skilles ut som inaktive, vannløselige metabolitter Redusert nyrefunksjon medfører redusert elimiasjonshastighet av legemidler/metabolitter Nyrefunksjonen reduseres med alderen

17 Kreatinin clearance kvinner og menn ref.verdi: 70 – 130ml/min Pas.innlagt alderspsyk.avd. D.Hj.Sykehus. Foreløpige data

18 Serumkonsentrasjonsmålinger av psykofarmaka Betydelige forskjeller i serumkonsentrasjon på samme dose hos forskjellige individer Serumkonsentrasjon innenfor referanseområdet gir indikasjon på at dosen kan være riktig, d.v.s. at legemiddelet kan gi effekt, og at risiko for bivirkninger er redusert, men det er klinikken som er avgjørende Serumkonsentrasjon av psykofarmaka bør tas av alle som bruker flere legemidler med farmakokinetisk interaksjonsrisiko Serumkonsentrasjonsmåling bør tas av pasienter med bivirkninger på små doser eller manglende effekt på adekvat dose

19 Serumkonsentrasjon (ved samme dose) i forhold til alder Duloxetin(Cymbalta) ca. 60% høyere hos pas.>50 Escitalopram(Cipralex) ca. 60% høyere hos pas.>60 Paroxetin(Seroxat) ca.45% høyere hos pas.> 60 Mirtazapin(Remeron) ca. 40% høyere hos pas. > 60 Klozapin(Leponex) ca. 40% høyere hos pas. > 60 Hermann 2008, ikke publ.data

20 Er det korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og dose? Eks:Zopiklon Pas.innlagt alderspsyk.avd. Diakonhjemmet Sykehus. Foreløpige data.

21 Farmakodynamikk – hva legemidlene gjør med kroppen De fleste legemidler virker via effekt på proteiner – responsproteiner som - Receptorer - Membranpumper - Enzymer En vanlig virkningsmekanisme er at legemiddelet blokkerer / hemmer responsproteinet slik at det endogene substratet ikke kan binde seg. Eks. SSRI som Cipramil (citalopram): Membranpumpe NaSSA som Remeron (mirtazapin): Receptor MAO-hemmer som Aurorix (moklobemid): Enzym

22 Farmakodynamikk Mange legemidler binder seg ikke bare til et responsprotein, men flere. De samme responsproteinene kan finnes i flere organsystemer. Eks. Olanzapin (Zyprexa) binder seg til dopamin-, serotonin-, noradrenalin-, muskarin-, histamin- og andre receptorer i hjernen og ellers i kroppen F.eks. finnes muskarinreceptorer i hjernen, GI-tractus, øye, luftveier, hjerte/kar og urinbære Disse forholdene gjør at legemiddelpåvirkningen kan bli uspesifikk, og effekt og bivirkninger uforutsigbare.

23 Endringer i CNS hos eldre Ved sykelige tilstander eller aldersforandringer i hjernen kan det være endringer i produksjon / tilgjengelighet av transmittor-substanser og / eller endringer i responsproteiner

24 Endringer i CNS hos eldre Redusert dopaminerg aktivitet - Mange eldre har redusert aktivitet i dopaminerge systemer, særlig pasienter med Parkinson eller Lewy-body demens - Økt fare for ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) av psykofarmaka, særlig antipsykotika: Parkinsonisme, ufrivillige bevegelser, akatisi, økt spyttproduksjon

25 Ekstrapyramidale symptomer (EPS) EPS mest uttalt for de gamle lavdosepreparatene som Haldol (haloperidol), Cisordinol (zuklopentixol) og Trilafon (perfenazin), men sees også ved nye midler som Risperdal (risperidon) og Solian (amisulprid) samt ved høye doser av gamle høydosepreparater I mindre grad tilstede for Zyprexa (olanzapin), Zeldox (ziprasidon), Serdolect (sertindol)og Abilify (aripiprazol). Lite EPS ved Leponex (klozapin) og Seroquel (quetiapin), noe som gjør at disse som regel tåles av pas. med Parkinson eller Lewy-body demens.

26 Endringer i CNS hos eldre Redusert kolinerg aktivitet - Redusert aktivitet områder i hjernen som har acetylkolin som transmittorsubstans - Kolinerg aktivitet er viktig for bl.a.kognitive funksjoner - Kolinerg aktivitet redusert med økende alder - Kolinerg aktivitet sterkt redusert ved demens - Økt fare for sentrale antikolinerge effekter: Redusert kognitiv funksjon, delirium, sedasjon

27 Antikolinerge effekter, forts. Mange legemidler har antikolinerg effekt Eks. Psykofarmaka: - Trisykliske antidepressiva, eks. nortriptylin (Noritren), - Høydose-antipsykotika, eks. levomepromazin (Nozinan) og klorprotixen (Truxal), - Sederende antihistaminer, eks. alimemazin (Vallergan), - Andre: Klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa), paroksetin (Seroxat). Eks.Andre legemidler: Biperiden (Akineton), tolteridin (Detrusitol) Lett antikolinerg effekt: warfarin (Marevan), digitoksin, furosemid (Diural), isosorbid (Ismo),prednisolon, kodein (Paralgin forte), loperamid (Imodium)

28 Antikolinerge effekter Dersom antikolinerge legemidler brukes sammen med prokolinerge legemidler som kolinesterasehemmere, er det lite sannsynlig at kolinesterasehemmeren har effekt

29 Endringer i CNS hos eldre Hos eldre generelt og ved demens eller lettere grad av kognitiv svikt spesielt, vil det være økt sårbarhet for bivirkninger som sedasjon og yttrligere kognitiv reduksjon av: - Benzodiazepiner - Sentralt virkende antihistaminer Eks.Vallergan(Alimemazin) Mange psykofarmaka har antihistamineffekt: - Trisykliske antidepressiva som nortriptylin (Noritren) - Høydose - antipsykotika som levomepromazin (Nozinan) - Andre: Olanzapin (Zyprexa), klozapin (Leponex), mianserin (Tolvon), mirtazapin (Remeron)

30 Farmakodynamikk forts. Målorgan for psykofarmaka er CNS, men mange av responsproteinene som psykofarmaka påvirker finnes også utenfor CNS, og kan forårsake bivirkninger. Perifere antikolinerge effekter: Obstipasjon, tørr munn, takykardi, synsforstyrrelser, urinretensjon

31 Farmakodynamikk, forts. Perifere adrenerge effekter (påvirkning av det sympatiske nervesystem): Mange antidepressiva har adrenerg effekt Obstipasjon, tørr munn, urinretensjon, takykardi, BT-endring, tremor, hjertesvikt, ødem? Eks. Mirtazapin (Remeron), miansein (Tolvon) reboxetin (Edronax), venlafaxin (Efexor), bupropion (Wellbutrin) Antipsykotika kan ha alfa-blokkerende effekt med påvirkning av hjerte-kar systemet Eks. Levomepromazin (Nozinan), zuklopentixol(Cisordinol), risperidon (Risperdal) og quetiapin (Seroquel)

32 Hjerte/karsykdom/psykofarmaka Psykofarmaka kan påvirke blodtrykk - Antidepressiva og antipsykotika med adrenerg effekt kan påvirke blodtrykket - Som regel hypotensjon - Sjeldnere hypertensjon Ødem Mange antidepressiva og antipsykotika kan gi ødem Flere mekanismer sannsynlig: Påvirkning av sympaticus, direkte effekt på nyrene? Sentrale hormonelle effekter?

33 Hjerte/karsykdom/psykofarmaka, forts. Forverrelse av hjertesvikt De samme midlene som gir sympaticus-påvirkning, ødem og BT-endring kan også forverre hjertesvikt Rytmeforstyrrelse Trisykliske antidepressiva og de fleste antipsykotika kan gi hjerte-arytmier Cerebrovaskulære hendelser Enkelte antipsykotika kan gi økt risiko for cerebrovaskulær hendelse hos demente Risperidon (Risperdal) og olanzapin (Zyprexa) gir 3-doblet risiko for cerebrovaskulære hendelser i forhold til placebo hos demente

34 Vektøkning Mange antidepressiva og antipsykotika kan gi vektøkning Eks: Mirtazapin (Remeron), miansein (Tolvon), trisykliske antidepressiva Olanzapin (Zyprexa), klozapin (Leponex), høydose-midler som levomepromazin (Nozinan)

35 Farmakodynamikk forts. Perifere serotonerge effekter Særlig uttalt for SSRI-preparatene - Blodplate – effekt Vær obs. på blødningsfare ved kombinasjon med antikoagulantia eller platehemmere - Kvalme, redusert matlyst, risiko for vekttap

36 Farmakodynamikk forts. Hyponatremi Flere psykofarmaka kan bidra til hyponatremi, mest uttalt for antidepressiva som SSRI - Eldre kvinner mest utsatt - Symptomer v. se Na < 125 mmol/l: Slapphet, tretthet, delirium, arytmifare

37 Farmakodynamikk forts. Eldre er mer utsatt for alvorlige syndromer utløst av psykofarmaka som: - Malignt neuroleptikasyndrom - Serotonergt syndrom

38 Serotonergt syndrom Kan sees ved bruk av antidepressiver med serotonerg effekt, særlig ved kombinasjon av flere slike midler Symptomer: –Konfusjon, agitasjon –Myoklonus, hyperrefleksi –Sviktende koordinasjon –Svetting –Tremor –Diaré –Feber

39 Serotonergt syndrom Andre legemidler assosiert med serotonergt syndrom: Litium, valproat, tramadol (Nobligan), Fenantyl (Durogesic).ondasteron (Zofran), metoklopramid (Afipran), somatropin (Imigran) Pas.eks: 68 år gml mann med Sertalin 200mg dgl. Økende spastisk, forvirret, redusert gangfunksjon. Neurolog ga diagn. mb Parkinson. Beh.med Requip som ga psykotisk reaksjon med alvorl. suicidalforsøk. Innkom i delirium. Seponering og ECT ga remisjon. Ingen tegn til parkinsonisme.

40 Farmakodynamikk forts. Eldre har redusert postural kontroll økt risiko for ustøhet og fall. Metaanalyse fra 2009 av risiko for fall ved bruk av forskjellige legemidler viste - Neuroleptika /antipsykotika: Adj.OR 1,39 - Antidepressiva: ” 1,36 - Benzodiazepiner: ” 1,41 Woolcott et al 2009

41 Interaksjoner Legemiddel / sykdom Legemiddel / alder Legemiddel / legemiddel -Farmakokinetiske -Farmakodynamiske -Spesielt viktig for eldre med polyfarmasi - Bruk interaksjonsdatabaser som DRUID

42 Farmakokinetiske interaksjoner Hemning av CYP450-enzymer Eks: Paroxetin(Seroxat) + metoprolol(Selozok) Paroxetin hemmer CYP2D6. Metoprolol er substrat for CYP2D6. Risiko for høy serumkonsentrasjon og bivirkninger av metoprolol Erythromycin (Ery-Max) + Quetiapin(Seroquel) : Erythromycin hemmer CYP3A4. Quetiapin er substrat for CYP 3A4. Risiko for høy serumkons. og bivirkninger av quetiapin Reduksjon av substrat-dosen eller medikamentskifte må vurderes

43 Farmakokinetiske interaksjoner Induksjon av CYP-enzymer Eks: Karbamazepin(Tegretol) + quetiapin (Seroquel) Karbamazepin induserer CYP3A4. Quetiapin er substrat for CYP3A4 Tobakksrøyk + olanzapin (Zyprexa) Tobakksrøyk induserer CYP1A2. Olanzapin substrat for CYP1A2. Doseøkning av substrat eller medikamentskifte må vurderes

44 Farmakokinetiske interaksjoner Legemidler som kan påvirke utskillelse av andre legemidler ved effekt på nyrene  Diuretika (særlig Furosemid)  ACE - hemmere  NSAID og COX2-hemmere Kan redusere eliminasjonen av f.eks.litium som skilles ut uforandret gj. nyrene. Økt fare for litium-fogiftning

45 Farmakodynamiske interaksjoner Summasjonseffekt Legemidler med lik effekt / bivirkninger forsterker hverandre Eks: Klorprotixen (Truxal) + alimemazin (Vallergan) + tolteridin (Detrusitol): Antikolinerge bivirkninger Antikolinerg belastning kan bli stor når flere slike legmidler brukes samtidig. Redusert kognitiv funksjon, senket delir-terskel, munntørrhet, obstipasjon, urinretensjon, takykardi, synsproblemer Eks: Metoprolol (Selo-Zok) + risperidon (Risperdal) Betablokade + alfablokade Hypotensjon

46 Farmakodynamiske interaksjoner Summasjonseffekt, forts. Pas. eks. Kvinne 75 år. Emosjonelt ustabil pers. forstyrrelse. Angst, depresjon. Tretthet, slapphet Legemidler ved innkomst: Zyprexa 7,5 mgsep. Remeron 45 mgred. Tolvon 10 mgsep. Stilnoct 10 mgred. Vallergan 30 mg Atacand 8 mgsep. Albyl-E 75 mg Vival 5 mg sep.

47 Farmakodynamiske interaksjoner Antagonistisk effekt Legemidler med motsatt virkning opphever effekten Eks: Donepezil (Aricept) + nortriptylin (Noritren) Prokolinerg + antikolinerg effekt Aricept har neppe effekt i slik kombinasjon. Levodopa (Madopar) + haloperidol (Haldol) Prodopaminerg + antidopaminerg effekt ”Gass / brems- effekt”

48 Råd ved bruk av psykofarmaka til eldre All psykofarmakabehandling av eldre skal ha klar og entydig indikasjon. Hvis ikke klar indikasjon eller usikker effekt: Prøveseponere. Prøv å redusere antall legemidler hos den enkelte pasient for å redusere faren for interaksjoner Styr unna kjente potensielle interaksjoner Vær forsiktig med doseringen! - Lav startdose, forsiktig opptrapping med nye legemidler - Reduser dosen så mye som mulig på legemidler pasienten allerede står på (forutsatt god indikasjon) – forsiktig nedtrapping! Vær kjent med potensielle bivirkninger, og vurder mulige eller sannsynlige bivirkninger fortløpende.