Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

"" Verdi og praktisk anvendelse av biomarkører i demensdiagnostikken Mala Naik 23.August 2011 Foredrag i noe forkortet versjon holdt av Paal Naalsund.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: """ Verdi og praktisk anvendelse av biomarkører i demensdiagnostikken Mala Naik 23.August 2011 Foredrag i noe forkortet versjon holdt av Paal Naalsund."— Utskrift av presentasjonen:

1 "" Verdi og praktisk anvendelse av biomarkører i demensdiagnostikken Mala Naik 23.August 2011 Foredrag i noe forkortet versjon holdt av Paal Naalsund

2 Generelt om demens Nevropatologi ved demens Biomarkører ved demensdiagnostikk Konklusjon

3 Demens En ervervet hjerneorganisk sykdom. Kjennetegnet ved svekket mental kapasitet og svikt i prosesser som hukommelse, oppmerksomhet, læring, tenkning og kommunikasjon. Fører til sviktende evne til å klare dagliglivets aktiviteter. Engedal & Haugen, 2004

4 Prevalens 35 millioner mennesker på verdensbasis. Dette antallet anslås å øke til 115 millioner innen Demens er en av de mest kostbare sykdommer for samfunnet. På verdensbasis er den årlige kostnaden for demenspasienter, estimert til 604 milliarder dollar. Prevalens av demens

5 Hukommelse Hippocampus Amygdala Gyrus parahippocampalis (Ento- og perirhinale cortex) Hippocampus-komplekset i mediale temporallappene

6 Fordeling av ulike demenstyper Ulike studier viser ulike resultat avhengig av diagnostiske kriterier og studert populasjon

7 Demens i følge ICD-10 Svekket hukommelse, i sær for nyere data Svikt av minst en av: planlegging, tenkning eller dømmekraft Den kognitive svikten må influere på evnen til å fungere i dagliglivet Sviktende kontroll av atferd, emosjoner eller motivasjon Klar bevissthet Symptomene må ha vart i minst 6 måneder

8 Alzheimers sykdom - ICD-10 Demenskriterier sammen med Tidlig debut: rask utvikling; afasi, agnosi el apraxi Sen debut: langsom, hukommelse dominerer

9 MCI ( Minimal Cognitive impairment), Mayo(Petersen)- kriteriene Svekket hukommelse ( bekreftet av komparent) Normal global kognitiv funksjon Normal ADL funksjon Objektivt påvist svekket hukommelse (eller svekkelse av en annen kognitiv funksjon) (testresultat >1.5 SD under aldersgjennomsnitt) Ikke dement

10 2 typer MCI: Amnestisk MCI Ikke - amnestisk MCI

11 MCI 10% MCI-pasienter konverterer til AD hvert år. (Tierney MC et al, 1996) 60% av MCI-pasienter har autopsi- funn av AD ( de Kosky et al, 2003 )

12 Typer AD Familiær AD -5% Sporadisk AD- 95% AD med tidlig debut: år - 10% ofte familiær AD med sen debut: over 65 år - 90%

13 NormalAlzheimers sykdom

14 APP Chromosome 1 Chromosome 14 Chromosome 19 Chromosome 21 Genetikk ved AD

15 Noen tilfeller av AD med tidlig debut, kalt familiær AD (FAD), er arvet. FAD er forårsaket av en rekke forskjellige genmutasjoner på kromosom 21, 14, og 1. Mutasjoner på kromosom 21 forårsaker dannelse av unormale amyloid precursor protein (APP). Presenilin 1 er mutasjon på kromosom 14. Presenilin 2 er mutasjon på kromosom 1.

16 PSEN1- og PSEN2-mutasjoner er en del av gamma-sekretase, som deler APP til å danne A-beta.

17 APO-E Finnes på kromosom 19. APOE e2, APOE e3, og APOE e4 - forekommer hyppigst. APOE e4 forekommer i : - 40 % av alle mennesker som utvikler sen debut AD - 25 til 30 % av befolkningen. Det er mer sannsynlig at personer med AD har et APOE e4-allel enn personer som ikke utvikler AD. Mange personer med AD har ikke et APOE e4 allel.

18 Basisutredning av demens Samtale med pasient Samtale med pårørende Somatisk undersøkelse Kognitive tester Blodprøver ( FT4, TSH, kobalaminer, s-folat etc) Billeddiagnostikk  CT eller MR (helst) av hjernen

19 Hva er en biomarkør? En biomarkør, eller biologisk markør, er en indikator på en biologisk tilstand. Det er en egenskap som kan objektivt måles og vurderes som en indikator på normal biologiske prosesser, sykdomsfremkallende prosesser, eller farmakologisk respons på en terapeutisk intervensjon. Wikipedia

20 Demens øker i omfang blant de eldre. Dette krever utvikling og validering av biomarkører som kan identifisere lidelsen før det kliniske bildet inntrer Foreløpig gjelder dette spesielt for Alzheimer sykdom, og i mindre grad for vaskulær-, Lewylegeme- og frontotemporaldemens

21 Evidensgrunnlaget er størst for demens-stadiet, mindre for de prodromale fasene, og aller svakest i de prekliniske stadiene. Behovet for framtiden vil være å finne markører som kan stadfeste preklinisk sykdom, da det er på dette stadiet en terapeutisk behandling vil være mest effektiv.

22 Krav til biomarkører ved demensdiagnostikk Skal påvise en manifestasjon av den fundamentale nevropatologien. Bør være nevropatologisk validert. Sensitivitet bør være over 80%, og spesifisitet mot andre typer demens over 80%. Skal være reliabel, reproduserbar, non- invasiv, enkel å utføre og billig! Consensus report of the working group on ”Molecular and Biochemical Markers of Alzheimers Disease”, 1998

23 De ideelle b iomarkører ved demensdiagnostikk Utføre tidlig eller preklinisk diagnostikk. Identifisere de MCI pasienter som vil konvertere til AD. Differensiere mellom subtyper av sykdommen med lignende klinikk, men med ulik respons på behandling: AD vs. DLB. Skille demens og AD fra andre tilstander som depresjon. Predikere sykdomsprogresjon med eller uten terapi. Vurdere effekt av sykdomsmodifiserende behandling, og dosering av denne.

24 Debut og progresjon av Alzheimers sykdom

25 Biomarkør ved AD Biomarkører i blod Biomarkører i spinalvæske (CSF) Genetiske biomarkører Nevrobilleddiagnostikk

26 Biomarkører i blod Ikke-konklusive resultater En studie viser at lav A-beta 42 :A-beta 40 ratio er assosiert med utvikling av MCI eller AD ( Graff -Radford NR et al, 2007 ) En annen studie med 1725 menn over 70 år har konkludert med at lav plasma-A-beta 40 gir økt risiko for å utvikle AD. ( Sundelof J,2008 )

27 Biomarkører i blod Ny blodprøve har blitt utviklet som biomarkør Basert på måling av ”fingeravtrykk” av noen selekterte gener i blod, som er definert som ”AD-spesifikk gensignatur” Noen gener er assosiert med AD-biologi (beta amyloid, tau), oksidativ stress, mitokondrialfunksjon, inflammasjon, kalsium-influx, nevronal- og hjernefunksjon. Sensitivitet var 91% og spesifisitet var 87% ( Booij et al 2010 )

28 Biomarkører i CSF

29 Hva finner vi i spinalvæsken til pasienter med Alzheimers sykdom? Beta-amyloid (grenser 550 mcg/L) Total-tau (< 300ng/L under 50 år) (< 450 ng/L år) (< 500ng/L over 70 år) Fosforylert tau (under 80 ng/l) (Referanse fra AHUS)

30 Biomarkører i CSF A-beta42-konsentrasjoner i CSF er lav hos ca. 50% pasienter med AD eller MCI, sammenlignet med alders- matchede kontroller H ulstaert F et al,1999. Nedgangen av A-beta42 i CSF skyldes avleringer av beta-amyloid i hjernen Fagan AM et al, 2007

31 Biomarkører i CSF Total tau (T-tau) i CSF er økt med 2-3 ganger i MCI og AD Fosforylert tau er økt ca. 2 ganger sammenlignet med normale konsentrasjoner Kombinasjon av total tau, fosforylert tau og A-beta42 i CSF ga sensitivitet på 95% og spesifisitet på 83% for å oppdage tidlig AD hos pasienter med MCI. (Hansson et al,2006)

32 Biomarkører i CSF Tau/A-beta 42-ratio er en bedre markør for diagnostisering av AD Sensitivitet - 95% Spesifisitet - 90% (Jong et al, 2006)

33 Sensitivitet og spesifisitet av biomarkører i CSF ved AD Diagnostisk verdi av biomarkører i CSF ved AD i flere studier: T-tau 41 studier: 2287 AD-pasienter og 1384 kontroller: Sensitivitet %; spesifisitet % P-tau 12 studier: 760 AD-pasienter og 396 kontroller : sensitivitet %; spesifisitet %) A-Beta studier: 688 AD pasienter og 477 kontroller; sensitivitet %; spesifisitet %. Formichi et al, 2006

34 Biomarkører i CSF ved vaskulær demens Økt T-tau og tau-P i CSF sammen med normal A-beta42- konsentrasjon (Formichi et al, 2010) Økt neurofilament-protein i CSF (Teunissen et al, 2009) Økt CSF/serumalbumin-ratio (Farrall et al, 2007)

35 Biomarkører i CSF ved andre demensformer Tau-P181 i CSF ved DLB gir 80% sensitivitet Vanderstichele H et al,2006 Ingen spesifikk biomarkør funnet for FTD

36 Biomarkører i CSF (Europa) Beta-amyloid, total-tau og fosforylert tau i CSF er brukt i Europa. Forskjellige cut-off verdier i forskjellige land gjør det vanskelig å sammenligne resultatene. Det er viktig at samme cut-off blir brukt i alle land. Hort J et al, 2010

37 Nevrobilleddiagnostikk Sensitiv, ikke-invasiv, in vivo- biomarkør Støtter diagnose Utelukker blødning, tumores og normaltrykkshydrocephalus Påviser atrofi Potensielle biomarkører

38 Nevrobilleddiagnostikk MR Morfologisk MR Perfusjons-MR Diffusion Tensor Imaging (DTI) Spektroskopi Funksjonell MR (fMRI) PET (Positron Emission Tomografi) FDG-PET PIB-PET SPECT (Single Photon Emission Computer Tomografi)

39 MR cerebri ved AD Mindre volum av hvit substans, økt ventrikkelvolum og leukoariose. Redusert volum av hippocampus (opptil 40%) og amygdala. (Lau JC et al 2008) Tynnere cortex temporalt, parietalt, frontalt og i gyrus singularis sammenlignet med normale. (Atiya et al., 2003; Singh et al., 2006)

40 MR

41 Leukoariose (White matter lesions)

42 Diffusion Tensor Imaging (DTI)

43 corpus callosumcorticospinal tract optic radiation anterior thalamic radiation cingulum inferior occipitofrontal fasciculus uncinate fasciculus inferior longitudinal fasciculus superior longitudinal fasciculus S. Mori - JHU DTI- Tractography

44 MR Spectroskopi

45 PET(Positron Emission Tomography ) FDG-PET Glukose-metabolisme. PIB- PET Pittsburgh compound B. Påviser amyloidavleiringer.

46 Normal aldring vs. AD FDG-PET Normal AD

47 PIB-PET Normal AD

48 Funksjonell MR (fMRI) fMRI er basert på BOLD ( Blood Oxygen Level Dependent), som er en ikke-invasive in vivo vurdering av hemodynamisk respons på et ytre stimulus.

49 Functional MRI- Resting State Frisk eldre Alzheimers sykdom

50 EEG i AD alpha beta theta delta -Langsom alpha bølger -Mer theta aktivitet Adamis et al, 2005

51 Co mbining MR Imaging, Positron- Emission Tomography, and CSF Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis of Alzheimer Disease Baseline MR og PET predikerte klinisk endring av MCI bedre enn CSF-biomarkører. Kombinasjon av CSF, MR og PET klassifiserer AD bedre enn undersøkelsene enkeltvis. Walhovd KB et al 2010

52 AD Progresjon AD Progresjon Jack et al: Lancet Neurology, 2010 FDG PET Function (ADL) Cognitive performance MRI hippocampal volume CSF Tau Amyloid imaging CSF abeta42 Abnormal Normal Time Pre-symptomaticEMCILMCIDementia

53

54

55 Tolkning av data Det er ikke nok studier hvor neuropatologisk funn har bekreftet diagnosen. Overlapp av AD med andre typer demens, særlig VD hvor 40-80% har AD patologi samtidig (Jellinger KA, 1996) Eldre personer uten symptomer kan også ha AD- lesjoner i hjernen. (Knopman DS et al, 2003) Cut off -verdi er vanligvis satt før studien starter og ikke bekreftet av andre uavhengige studier. Standardisering av analysemetoder er viktig slik at resultatene fra forskjellige sentre er sammenlignbare.

56 Utfordringer ved bruk av biomarkører ved demensdiagnostikk (1) Fortsatt stor avstand mellom klinikk og forskning Overlapp av hjernepatologi  90% av Lewy body demens har også AD-patologi.  Mange pasienter med alvorlig cerebrovaskulær. sykdom har også en del AD-patologi, særlig de over 80 år. (Forsberg et al,2010)  40% av pasienter med AD har cerebrovaskulære forandringer. (Schott JM et, 2010) En fremtidig utfordring er å utvikle validerte og nyttige modeller med kombinasjoner av forskjellige biomarkører- CSF,,nevrobilleddiagnostikk og genetikk til å diagnostisere både AD, MCI og andre type demenssykdommer.

57 Utfordringer ved bruk av biomarkører ved demensdiagnostikk (2) Mer standardiserte protokoller – særlig i nevrobilleddiagnostikk hvor Norge skal bruke ADNI (AD Neuroimaging Initiativ protokoller) Bruk av biomarkør som ”Surrogate end point” er når en biomarkør kan erstatte en klinisk endpunkt dvs hvordan en pasienten føler, fungerer eller overlever. Ingen biomarkører kan oppfylle krav til dette.

58 Diskusjon Biomarkører kan predikere om en MCI-pasient evt. vil utvikle AD. Hvis det kommer behandling som forebygger utvikling av AD i framtiden, vil biomarkører være nyttige. Kan også være nyttig i familier med tidlig- debut familiær AD, hvis det blir funnet nye medisiner som kan forebygge f.eks. plakk og nevrofibrillær flokedannelse. I prinsipp ved en mer nøyaktig diagnostikk kan målrettet behandling gis til de som har nytte av den. For fremtidige kliniske forsøk mht behandling kan man med større sikkerhet selektere pasienter med AD.

59 Til slutt: Fortsatt er det viktigst å vurdere pasienten med samtale og klinisk undersøkelser, tilbakemelding fra omsorgsgiver om kognitivfunksjon, ADL og atferdsendringer. Endring i biomarkører kan ikke alene hjelpe oss å vurdere pasientens tilstand. Pr i dag er de ulike biomarkører ikke standardiserte, med mye spredning av referanseområde.

60 Takk for oppmerksomheten


Laste ned ppt """ Verdi og praktisk anvendelse av biomarkører i demensdiagnostikken Mala Naik 23.August 2011 Foredrag i noe forkortet versjon holdt av Paal Naalsund."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google