Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling

Presentasjon om: "Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling"— Utskrift av presentasjonen:

1 Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling
Peter Gaustad Mikrobiologisk institutt Rikshospitalet

2 Perspektiver ved bruk/feilbruk av antibiotika og resistensutvikling
Individet med mistenkt/sikker infeksjon Hindre alvorlig sykdom og komplikasjoner Redusere plager og sykefravær Forebygge behandlingssvikt – resistensutv. Samfunnsmessige aspekter ved antibiotika bruk Hindre resistens utv. og svikt i antib.beh  sørge for at det finnes behandlingsmuligheter multiresitent MTUB. Erfaringer fra Finnland Redusere sykeligheten i samfunnet

3 Aktuelle begreper: MIC – minste inhiberende konsentrasjon
MBC – minste bakteriedrepende konsentrasjon SIR: følsom, intermediær, resistent Postantibiotika effekt Baktericid og bakteriostatiske midler Bredspektret, smalspektret antibiotika (terapeutisk virkningsbredde) Seleksjon av resistente bakterier (i normalflora) Farmakokinetikk (absorpsjon, metabolisme, eliminasjon, distribusjon/vevspenetrasjon) Ved antibiotika kombi: Synergi, indifferent, addisjon, antagonisme

4 MIC-bestemmelse

5 Res. best.:Agardiffusjon

6 Hemningssonens størrelse og antibiotikafølsomhet
Rapportering: SIR (3-gruppesystemet) S følsom/sensitiv I moderat følsom/intermediær R resistent

7 Overvåkning av mikrobers resistens i Norge: NORM
Samler inn årlig sykdomsfremkallende bakteriestammer fra hele landet og følger reistensforholdene

8

9

10 Antibiotika Beh. effekt avhengig av: Indikasjoner for bruk
effekt på aktuell mikrobe antib. kons. i infek.fokus pas. infek. forsvar Indikasjoner for bruk Behandling av bakterielle infeksjoner Profylakse for å hindre bakterielle infeksjoner Kriterier for å starte beh  feber?? Etiologisk diagnose??? Hvordan gi effektiv profylakse??

11 Størst antibiotikaforbruk utenfor sykehus

12

13

14 Rasjonell antibiotikabehandling
Har pasienten en infeksjon? Er det en bakteriell infeksjon? Er behandling med antibiotika nødvendig? Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres?

15 Scenario 1: Pas. med feber og sår hals. - hva gjør legen?
Bakterier? 1/3 av tilfellene. Viktigst GAS Virus?

16 Klinisk bedømmelse: virus (2/3 av tilfellene) eller bakterier Tilleggsundersøkelser Bakteriell halsbetennelse: årsak, hva oppnår vi med antibiotika?

17 Rasjonell antibiotikabehandling ved tonsilitt/sår hals
Har pasienten en infeksjon? Feber Er det en bakteriell infeksjon? Klinikk vanskelig, hvite, CRP (akutt fase protein) Er behandling med antibiotika nødvendig? Forkorte sykdom, hindre komplikasjoner, hindre spredning Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres? Penicillin V, per os, dager

18 Scenario 2 Marianne er en 3 år gammel pike. Hun går i barnehage. De siste 3 dagene har hun vært tiltagende plaget med rennende nese, hoste og feber omkring 38.5 gr.C. Den 4. Dagen stiger feber til 40gr. C og hun blir slapp og lite aktiv. Hun skriker og klager over smerter i ve øre Otoskopi viser en rød, bulende ve trommehinne. Svar på dyrkning av nesesekret 3 dager senere viste oppvekst av pneumokokker følsomme for penicillin, amoxicillin, erytromycin, azitromycin, cephalexin, trimetoprim-sulfa, tetracyclin. Skal det antibiotikabehandles og i tilfelle med hvilket middel?

19 Antibiotika ? Drenering (stikke hull på trommehinnen) ?

20 Budskap ved ØLI De fleste tilfelle av ØLI er forårsaket av virus
Fenoxymetylpenicillin er førstevalg ved indikasjon for antibakteriellbehandling, mens makrolider er førstevalg ved kikhoste og mykoplasma-infeksjoner og ved penicillinallergi.

21 Attacking the Pneumococcus: High lights from a Hundred Years´War
Beskrevet 1881 Pasteur 1933 pneumoni 33% fatale 1936 typespeifikk serumbeh 18% fatale 1941 sulfadiazinbeh, 8% fatale 1940- penicillin reduksjon av dødlighet 1940-årene penicillinbeh MIC<0,02mg/l 1960-årene MIC>0,1 hos 1% av isolatene 1970-årene multiresistens 1980-årene penic.res 40-50% 1990-årene økende multiresistens 2002: Resistens mot nyere fluorokinoloner

22 Biokjemisk grunnlag for resistens
Endret målmolekyl AB-inaktiverende enzymer Nedsatt opptak av AB hos mikroben

23 Genoverføring Transformasjon Transduksjon Konjugasjon Mutasjon

24 Resistensutvikling under behandling
mutasjoner induserbar resistens seleksjon

25 Antibiotikavalg: behandlings-effekt avhenger av
Effekt på aktuell mikrobe Oppnådd konsentrasjon i infeksjonsfokus Pasientens infeksjonsforsvar

26 Valg av antibiotika Alvorlig infeksjon med ukjent mikrobe og ukjent utgangspunkt Sannsynlig utgangspunkt hvilke mikrobe gir slike infeksjoner og hvordan er deres følsomhet kjent mikrobe og utgangspunkt resistensmønster, bakteriostase/-cidi, synergisme/antagonisme, farmakokinetikk

27 Antibiotika valg ved alvorlig infeksjon med ukjent etiologi
Aminoglykosid Penicillin Metronidazol 3. generasjon cefalosporin Klindamycin Karbapenem

28 Antibiotikabeh: etiologisk diagnose sikres før start av beh
blodkultur Fra infeksjonens utgangspunkt: urin puss - sårsekret spinalvæske prøve fra luftveier

29 Faktorer av betydning for valg av antibiotika
Effekt in vitro bakteriostase. MIC baktericidi. MBC Terapeutisk virkningsbredde Stor ved beta-laktamer. Tillater høy dosering uten fare for bivirkninger Liten ved aminoglykosider. Krever serumkons bestemmelse Synergisme-antagonisme ved kombinasjonsbeh

30 Farmakokinetikk Absorpsjon. Pålitelig peroral absorpsjon til beh ved alvorlige infeksjoner: trimetoprim-Sulfa, metronidazol, klindamycin, fluorokinoloner, kloramfenikol Metabolisme - obs leverfunksjon Proteinbinding Eliminasjon - obs nyre- og leverfunksjon Distribusjon - vevspenetrasjon Dårlig overgang til: spinalvæske: aminoglykosider, tetracycliner, klindamycin, mange kefalosporiner slimhinner: betalaktamer urin: tetracyclin, kloramfenikol

31 Betydning av forholdet PK/PD
MIC for etiologisk agens viktig parameter Valg av AB ut fra følsomhetsgruppe – MIC Tid > MIC Toppkons. eller AUC/MIC ratio

32 Farmakodynamiske egenskaper for ulike grupper antibiotika
Tidsavhengig bakteriedrap: tid over MIC betalaktamer makrolider klindamycin konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: toppkonsentrasjon > MIC aminoglykosider fluorokinoloner

33

34 Scenario 3 Det innlagt en 83 år gammel mann med feber (38,7grC), dysuri og frysninger på et akuttsykehus. På grunnlag av kliniske funn og mikroskopi av urin, mener du han har en alvorlig UVI og trenger i.v. antibiotika beh. Hos pas på hans alder med UVI er de vanligste patogenene E. coli (60%), Proteus mirabilis (10%) og Klebsiella pneumoniae (10%).

35 Scenario 3 forts Følsomheten hos vanlige patogener til et utvalg av antibiotika rapporteres årlig fra det Mikrobiol lab. Ut fra dette beregner du at ampicillin vil dekke 40% av tilfellene, 2. gen. kefalosporin 75%, 3. gen. kefalosporin 95% , gentamicin 97% og imipenem 100% Hvilket middel vil du velge til empirisk behandling og hvorfor. Det er tatt blodkultur og urin til dyrkning slik at behandling kan endres i henhold til dette i forløpet

36 Cost of 2 days' empirical treatment. Costs given in $US (£)
Antibiotic Drug and administration Side effects Monitoring Total cost Ampicillin (26) (43) (68) Gentamicin (23) (77) 18 (11) (111) Cefotaxime (130) (46) (4) (180) Cefuroxime (111) (36) (4) (151) Imipenem (152) (46) (4) (202)

37

38

39 Postantibiotika effekt (PAE)
Hemning av bakteriell vekst etter kort eksposisjon for antibiotika De fleste bakterier har PAE PAE kort for betalaktamer (<1t) PAE flere timer for aminoglykosider (>2t) Har betydning for doseintervallet

40 Profylaktisk bruk antibiotika
Hva mener vi med profylakse? Når? Hvordan? Praksis!

41 Generelle regler for bruk av antibiotika
Start AB-beh på begrunnet klinisk indikasjon ikke virale infeksjoner feber er ikke tilstrekkelig indikasjon Ta adekvate mikrobiologiske prøver. Mikroskopi kan gi nyttig informasjon Bredspektret ved ukjent etiologi. Ta konsekvensen av bakterielle funn/res.best. og skift til smalspektret Dosér høyt nok. I.V. hos kritisk syke. Behandlingeffekt og indikasjon vurderes daglig

42 Sammenheng: forbruk - resistens

43 Figure 1. Penicillin resistance in pneumococci versus outpatient beta-lactam sales Penicillin resistance is presented as the natural log of the probability of resistance. Outpatient beta-lactam sales are presented as defined daily doses per 1000 population per annum. BE=Belgium, DK=Denmark, ES=Spain, FI=Finland, IE=Ireland, IT=Italy, LU=Luxembourg, NL=Netherlands, ,PT=Portugal, SW=Sweden, UK=United Kingdom.

44 Hva skjer med resistens hos en bakterie når forbruket av antibiotika endres?
Endringer i total forbruk i forbruk av antibiotika innen en gruppe Erfaringer fra Finland ved ØLV infek Stort forbruk av makrolider mot GAS-infeksjoner --> resistens 2/3 reduksjon av makrolidebruk  reduksjon etter 3-4 år av resistens hos GAS fra 19% til 9% Men økt makrolideresistens hos pneumokokker Ny stigning pga økt azitrommycin bruk

45 Table 1.. Proportions (%) of resistant isolates from each collection (data for 1991 and 1999 taken from Enne et al.2) Antibiotic Percentage of resistant isolates 1991 (n = 360) 1999 (n = 359 2004 (n = 391) Ampicillin 46.9 59.9 51.9 NS Chloramphenicola 20.2 15.3 7.9 P < 0.01 Gentamicin 6.7 2.8 0.5 Kanamycina 8.1 5.6 1.8 Streptomycina 33.9 34.3 41.2 P < 0.05 Sulphonamidea 39.7 46.0 45.5 Tetracycline 36.9 40.9 30.7 Trimethoprim 33.3 39.3 35.6