Thore Egeland http://folk.uio.no/thoree/powerpt/jan42005.pdf Statistisk forsøksplanlegging – hvordan en spennende assosiasjon kan bli til et prosjekt.

Presentasjon om: "Thore Egeland http://folk.uio.no/thoree/powerpt/jan42005.pdf Statistisk forsøksplanlegging – hvordan en spennende assosiasjon kan bli til et prosjekt."— Utskrift av presentasjonen:

1 Thore Egeland http://folk.uio.no/thoree/powerpt/jan42005.pdf
Statistisk forsøksplanlegging – hvordan en spennende assosiasjon kan bli til et prosjekt Thore Egeland Oppgitt emne Hva er forsøksplanlegging ...

2 Case-triad Jeg skal belyse planlegging av studie ved hjelp av familietrioen over: friske foreldre og et sykt barn (gutt eller jente). Det er også nødvendig å si litt om analysen av dataene for å kunne diskutere design av studier. Slike trioer innbiller jeg meg kan være interessante blant annet fordi de dukker opp i vanlig klinisk praksis. Jeg antar at DNA er tilgjengelig fra alle individer.

3 What can be estimated? Contents
Case-control Case-triad Main effect of genes Yes Main effect of environment Haplotypes Maternal genes Imprinting Interaction maternal vs. child Dette er som dere skjønner en usmakelig blanding av engelsk og norsk. Her er alternativet case-control studier sammenlignet med trioer. Med haplotyper mener jeg muligheten til å estimere haplotyper eller fase. De tre siste punktene har vært viktige for Mor-Barn prosjektet, blant annet i forbindelse med svangerskapssforgitfning. Det kan utdypes ...

4 Parent of origin not known.
CT TT CT CT CT CT Poenget med komplette trioer er at vi ofte kan si hvilket allel som ble overført og hvilket som ikke ble det. Vi skal inneldningsvis betrakte en dialleisk markør, i eksemplet er allelene C og T. Parent of origin known Parent of origin not known.

5 TDT-testobservator: (17-26)2/(17+26)=1,88, p=0,17. Fortolkning?
Eksempel 1 Her er et eksemplet fra et datasett hentet fra Lie og Jugessur, Norsk Epidemiologi 2002. Det dreier seg om Leppe og ganespalte og 122 trior hvorav 43 er informative om ’parent of origin’. Kandidatgenet er TGF-alfa. A betegner sjeldent eller mutert allel. Gå gjennom eksempelet, dataene og tabellen. Linje 1 versus 2 (3 mot 4): dominans, eksempelvis Linje 5 mot 6 (7 mot 8): recessive Fortolkning: H0: A og a overføres like ofte p=0,17 og vi forkaster ikke, dvs vi kan ikke påstå at det er en sammenheng mellom sykdom og allelisk variant. Intuitivt er det informasjon om recessive, dominante effekter i tabellen. Det er også informasjon om maternelle (paternelle) allelers betydning, men dette skal vi komme tilbake til. TDT-testobservator: (17-26)2/(17+26)=1,88, p=0,17. Fortolkning?

6 Hvor mange triader? Informative triader. Her n=26+17=43.
Noen forenklede betraktninger følger, se evt Genetic Power Calculator Hypoteseprøving eller konfidensintervaller: andel A=26/43= % CI: =[0.45,0.75] Jeg skulle snakke om forsøksplanlegging og det er derfor naturlig å si litt om hvor stort utvalget må være. Jeg skal ikke gå i detaljer ...

7 Fortolkning av konfidensintervaller
Vi ser igjen at dette ikke er signifikant på 5% nivå fordi 0.5 er i intervallet. Dersom tendensen holder seg i et nytt forsøk med 4 ganger så mange informative triader: =[0.525,0.675] Konklusjon?

8 Her er alternativet 0. 6; dersom alternativet er 0
Her er alternativet 0.6; dersom alternativet er 0.7 kan vi klare oss med en fjerdedel. Det sier noe om betydning av effektstørrelse

9 Data example 2 Nytt eksempel, nye data.
Vi ønsker muligheter for mer nyanserte analyser. Blant annet undersøkelse av dominant, recessive effekter,’ maternelle (paternelle) effekter, interaksjon, mange loci, haplotyper (ikke aktuelt for akkurat disse dataene)

10 Analysis using haplin in R
haplin(infile="m:\\haplin\\ex1.txt") … C T Haplotypes used in the analysis, with coding: C T 2 Haplotype frequencies with 95% confidence intervals: est. lower upper p p Håkon Gjessing har laget et program haplin

11 Single- and double dose effects with 95% confidence intervals:
est. lower upper RRc RRc RRcdd RRcdd Interpretation: P(disease|CT)/P(disease|CC)=2.05 95% conf. int to 3.57 and so p-value<0.05 P(disease|TT)/P(disease|CC)=1.72 Fortolkning c står for effekten av barnets alleler; vi kan også se på mors.

12 Det samme fremstilt i en figur.

13 Mye mer i haplin Kan bruke mange markører, estimerer haplotyper.
Maternelle alleler. Imprinting. Interaksjon mor, barnets alleler. Jeg skal ikke demonstrere disse mulighetene her.

14 Eksempel 3: GENEHUNTER Hva kan vi ikke gjøre med triader?
’Genomwide scan’ Styrke for eksempel over: 10 informative slike familier kan gi lod-score over 3 (jeg har håndregnet der mor og barna er typet, mor er heterozygot).

15 Exercise 4 Data is available from 10 families. There are two parents and two children in each family. Both children are affected; families are selected if one child is diagnosed and if there is an additional sibling also affected. Three parents are affected. The data for this excercise can be downloaded. i) Perform a power analysis based on ideals.pro. Vary and discuss assumptions. ii) We have simulated data for 34 markers on chromosome 1; similar comments apply for this exercise. Use Genehunter to try to locate the disease marker. Vary and discuss assumptions.