Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet

Presentasjon om: "Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet"— Utskrift av presentasjonen:

1 Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet
Mykotoksiner og mat Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet

2 Innhold Hva er mykotoksiner og hvor kommer de fra?
Kort presentasjon av de viktigste mykotoksinene i mat (og fôr) og oppsummering av toksikologien til disse Risikovurderinger og beregnet inntak fra mat

3 Mykotoksiner Defineres som
Naturlige produkter produsert av muggsoppsom medfører en toksisk respons når den er gitt til høyere vertebrater (og andre dyr) via en naturlig eksponeringsvei (Bennett, 1997).

4 Toksinproduserende muggsopper
Stort antall i hele verden Deles i feltsopp og lagersopp Viktigste slektene i matvarer er antagelig: Aspergillus Lagersopp Penicillium Lagersopp Fusarium Feltsopp Alternaria Feltsopp

5 Eksempler på Aspergillus arter og toksiner

6 Penicillium arter og toksiner
Art Toksin P. camemberti Cyclopiazonic acid P. chrysogenum Roquefortine C, meleagrin, penicillin, thomatrem A & B P. commune Cyclopiazonic acid, fumigaclavin A & B, rugulovasin A & B P. crustosum Penitrem A, Roquefortine C, terrastric acid P. rockefortii Isofumigaclavin A & B, PR-toxin, roque fortine C, mycophenolic acid, P. verrucosum Citrinin, Ochratoksin A P. viridicatum Penicillic acid, viomellin, vioxanthin, viridin acid, xanthomegnine

7 Fusariumarter og toksiner
Art Toksin produksjon F. acuminatum T-2, HT-2 DAS, MAS, MON, NEO F. avenaceum MON, Enniatiner, Fus-C F. culmorum DON, ZEN, NIV, Fus X, Fus C, aDON, F. graminearum DON, ZEN, A-DON, NIV, fusX, FusC F. oxysporum MON F. poae DAS, MAS, NIV, Fus-X, T-2, HT-2, Fus C F. langsethi T-2, HT-2 F. sporotrichioides T-2, HT-2, DAS, NEO, Fus C F. verticilloides FUM, Fus C

8 Viktigste mykotoksiner i mat og fôr
Aflatoksin Ochratoksin A Trichothecener Fumonisiner Zearalenone? De samme toksinene produseres av flere arter. I blant av arter fra flere slekter.

9 Aflatoksin Julegiften
Finnes i : Julevarer som dadler, fiken, etc. men også i nøtter, bokkhvete, fôr og høy. Det finnes flere varianter av aflatoksin. Vanligst er aflatoksin B1 Produseres hovedsakelig av Aspergillus flavus og A. parasiticus

10 Aflatoksin metabolisme

11 Aflatoksin mekanisme Bindes til DNA gentoksisk

12 Aflatoksin - effekter Akutt hepatotoksisk i store doser. Fjørfe spesielt følsomt. Påvirker vekt og farge på mange indre organer i fjørfe. Akutt immunotoksisk i store doser, spesielt på cellulært mediert immunforsvar Karsinogen. Aflatoksin B1 en av de mest potente kjente leverkarsinogener.

13 Aflatoksin - karsinogenitet
Gentoksisk M1 en potens mindre potent enn B1 Effekten potensieres av hepatitt B virus (økt epoksideringen) JECFA: 0,3 krefttilfeller/år/ / ng/kg bw (0,05 – 0,5) Hepatitt B positive 0,01 krefttilfeller/år/ / ng/kg bw (0,002 – 0,03) Hepatitt B negative

14 Aflatoksin - Oppsummering
Aflatoksin er en potent karsinogen som produseres av A. flavus og A. parasiticus Toksinet rammer spesielt befolkningen i tropiske områder Potensieres av infeksjon med hepatitt B virus.

15 Ochratoksin A slektene Penicillium og Aspergillus
Produseres hovedsakelig av arter av slektene Penicillium og Aspergillus (P. verrucosum, P. nordicum, Aspergillus ochraceus, A. niger, A.sulphurus, A. carbonarius) Penicillium i tempererte områder, Aspergillus i varmere strøk Forekomst: korn, druer, vin, kaffe, kjøttprodukter inneholdende blod, bønner, nøtter etc.

16 Ochratoksin A Kinetikk: Langsomt opptak
Distribusjon via plasma til nyre. Lavere konsentrasjoner i lever, muskel og fett. Lang halveringstid – bindes blant annet i plasma. Dette gir lang oppholdstid i plasma. Och A finnes derfor i kjøttprodukter som et resultat av forekomster i fôr. I mennesker er halveringstiden ca. 35 dager Akkumuleres i nyre. Lavere konsentrasjoner påvises også i lever, muskel, og fett. Restmengder av Och A finnes derfor i kjøtt. Och A skilles ut i melk, men i liten grad i drøvtyggere. Finnes derfor lite i melk og melkeprodukter

17 Ochratoksin A - mekanisme
Apoptose ved lave konsentrasjoner, nekrose ved høyere konsentrasjoner. Inhiberer glukoneogenesen spesielt i nyrene Inhiberer utskilling av insulin Inhiberer proteinsyntese in vivo og in vitro.

18 Ochratoksin A – Effekter I
Oral LD 50: ART Dose (mg/kg bw) Mus 46 – 58 Rotte Hund 0,2 Gris 1 Kylling 3,3

19 Ochratoksin A – Effekter II
Gentoksisk (?) Karsinogen i forsøksdyr. Ikke bevis for mennesker (klasse 2B) Teratogen Nyretoksisk. Vevskader i proksimale tubuli Immunosuppresiv. Spesielt skader på B-cellesystemet. Gir også patologiske skader på lymfevev, lymfeknuter i tarmen.

20 Ochratoksin A – vurdering
JECFA: PTWI 100 ng/kg bw (nyreeffekt) Nordisk TDI: 5 ng/kg bw (karsinogen) Canada: : 1,2 – 5,7 ng/kg bw/dag (karsinogen) Inntak estimert i Norge: 3,14 ng/kg bw/dag (menn) 3,02ng/kg bw/dag (kvinner)

21 Fumonisin Produseres hovedsakelig av
Oppdaget så sent som i slutten av åttitallet. Produseres hovedsakelig av Fusarium verticilloides og F. proliferatum. Finnes hovedsakelig i mais fra mange deler av verden. Lite undersøkt i Norge?

22 Fumonisiner - Mekanisme
Fumonisiner forstyrrer fettmetabolismen Eksakt mekanisme ikke helt kartlagt To ulike forklaringsmodeller foreligger. Vist å inhibere syntesen av sphingolipider (viktige molekyler i regulering av cellevekst, differensiering etc)

23 Fumonisiner - kinetikk
Lav absorpsjon fra tarm (estimert til 4% i rotter og mus) Rask distribusjon og eliminasjon, hovedsakelig i faeces Liten eller ingen påvist metabolisme Høyest konsentrasjoner i lever og nyre Ingen akkumulasjon i kjøtt, egg eller melk

24 Fumonisiner – effekter I
Ingen data for akutt toksisitet (LD50), men indikasjoner på lite akutt toksisk Gir skader i lever og redusert levervekt Samme skader i nyre i en del studier, ikke alle. Også i hjertet, men i høyere doser

25 Fumonisiner – effekter II
Hjerneskader i hest Lungeødem og væske i lungene i griser Karsinomer i nyrer antatt å være sekundær til nyretoksisiteten Ikke direkte gentoksisk Mennesker ?

26 Fumonisin - vurderinger
JECFA 2001: PMTDI 2 µg/kg bw basert på NOEL fra skader på nyre med faktor Ingen norsk inntaksberegning Estimert inntak i andre land: Snitt: 0,06 – 1* µg/kg bw 90th persentil: 0,08 - 0,1

27 Zearalenone Produseres av blant annet
F. verticilloides , F. equiseti, F. cerealis, F culmorum, F. graminearum, Finnes mest i mais, men også i andre kornslag Høyeste konsentrasjoner i mais fra varmere strøk

28 Zearalenone - metabolisme
. Konjugeres Hydroksyl rask absorpsjon skilles ut i urin eller faeces, (artsforskjell) Raskere i arter via galle enn i arter via urin Enterohepatisk reabsorpsjon Zearalanol

29 Zearalenone - mekanisme
Zearalenone bindes til østrogenreseptorene Zearalenone virker som østrogen α-zearalenol sterkere østrogen β- zearalenol svakere α- Zearalanol sterkt østrogenvirkning

30 Zearalenone - effekter
LD50 > > mg/kg bw For tidlig kjønnsmodning nedsatt reproduksjon Sauer og griser mest følsomme (konstant oestrus). Mennesker ? ikke gentoksisk karsinogen ?

31 Zearalenone - vurdering
JECFA 1999: Primært østrogeneffekt Eventuell karsinogen effekt sekundært til dette. PTWI 500 ng/kg bw/uke (ca 71ng/kg bw/dag)

32 Zearalenone - inntak

33 Trichothecener

34 Trichothecener - forekomst
Trichothecener i mat produseres av ulike Fusarium arter. Vanlige i tempererte og varmere områder (artsavhengig).

35 Trichothecener - Kinetikk Metabolisme Tas raskt opp.
Ingen akkumulasjon Rask utskilling i urin og/eller faeces Ingen betydelige rester i kjøtt, egg eller melk. Metabolisme glukuronid konjugeres Sidekjeder avspaltes

36 Trichothecener - metabolisme

37 Trichothecener - mekanismer
Hemmer proteinsyntesen DNA syntesen (sekundært til proteinsyntese?) Mitokondriefunksjonen (?) Påvirker membranens funksjon Gir apoptose

38 Trichothecener – effekter I
Immunforsvaret Mange ulike effekter observert på både antistoffproduksjon og cellulært immunforsvar Påvist nedsatt forsvar mot infeksjoner i forsøksdyr Påvist økt motstand mot infeksjon i mus Økt IgA fra lymfesystem i tilknytning til GI

39 Trichothecener – effekter II
redusert forinntak Forsøksdyr spiser mindre (uklar dose-respons) Fører til redusert vekst Gris spesielt følsomt. Drøvtyggere lite følsomme. Fjørfe mellom. Dyrt for bønder Dyrevelferd?

40 Trichothecener – effekter III
Karsinogen effekt T-2 karsinogen? Påvist adenocarcinomer i mus, men studien ikke fullgod. Finnes ingen fullgod studie. Ikke gentoksisk Ingen karsinogen effekt i 2-årsstudie med DON.

41 Trichothecener – humane data
Epidemier i Russland Flere uutbrudd i India, Kina, Japan Vanskelig på dokumentere årsak T-2 Brukt som krigsgass?

42 Trichothecener - vurdering
JECFA og EU: DON PTDI: 1 µg/kg bw PTDI T-2 + HT-2: 60 ng/kg bw Estimert inntak i Norge: DON: 348 ng/kg bw/dag (menn) 304 ng/kg bw/dag (kvinner). T-2 toxin: 35 ng/kg bw/dag (menn) 31 ng/kg bw/dag (kvinner).

43 Mykotoksiner – konklusjon
Antallet toksiner er stort Mange er lite undersøkte Toksikologi til dels dårlig kartlagt Mange mykotoksiner utgjør en helsemessig risiko for befolkningen og for produksjonsdyr Tropiske områder mest utsatte.