Cytokiner og reguleringsmekanismer Del II

Presentasjon om: "Cytokiner og reguleringsmekanismer Del II"— Utskrift av presentasjonen:

1 Cytokiner og reguleringsmekanismer Del II
Immunresponsen Cytokiner og reguleringsmekanismer Del II

2 Immunresponsen Spesifikk Hukommelse Selvbegrenset tid
Surviving an infection requires the generation of an appropriate immune response in which effector responses are preserved while tissue damages are controlled Regulering av lymfocytter og antistoff generelt Reguleringsmekanismer spesifikk antistoff og T celler Andre? tid

3 Homeostase B celler T celler Dendrittiske
Stor benmargsproduksjon av naïve Fleste dør raskt (dager) T celler Thymus modning, Lever i uker Dendrittiske Fra benmarg til vev, lever uke Benmarg menneske ca 1 milliard B celler /time? Rask erstatting av alle perifere B celler De fleste dør ila dager ”plassproblem”: naïve som får plass får overlevelsessignal via BCR T celler lever ca 3-4 uker, saktere ”erstatningsrate” enn B, pr dag ca 1% av perifer T cellepopulasjon. Også ha overlevelsessignal via TCR Dendrittiske: lever 1 ukes tid, 10% erstattes av nye daglig. Monocytter som makrofager opp 2-3 mndr, nøytrofile lever i døgn

4 IgG kinetics s-IgG maintained at constant levels
Synthetic rate 32mg/kg/day (2.2g/day) Nature & magnitude of antigenic load s-IgG 25 g/l in East Africa Other Catabolism related to serum concentration F.W.R.Brambell Hypogammaglobulinemia 2% of s-IgG catabolized/day Hypergammaglobulinemia 18% of s-IgG catabolized/day Half-life reduced from 21 days to 12 days 20% 2% Plasma proteins three major types of catabolism: 1 e.g. fibinogen fractional catabolic rate is independent of concentration - mass of protein catabolized directly proportional to conc. 2. E.g. transferrin and haptoglobin fractional catabolic rate inversly proportional to concentration. 3. IgG fractional catabolic rate increases in proportion to concentration: at 200% concentration fractional catabolic rate increases to 180%

5 Physiology of FcRn in humans
IgG homeostasis Protection from lysosomal degradation In/close to vasculature One IgG recycles x7 through endosomes Approx 150mg/kg/day protected at full saturation Yu & Lennon 1999

6 Possible mechanism for IVIg
Saturation of FcRn Increased catabolism Antibody mediated autoimmune disease Immune thrombocytopenia Guillain-Barré syndrome 20% Yu and Lennon of Mayo Clinic in NEJM 1999, Suggested by Pierre Masson (Brüssel) in J Autoimmunity 1993 Plasma exchange combined with IVIg? But: A standard IVIg treatment will give approx 50% deficit (after 1 month) much less that the decrease in pathogenic antibody titers measured. Dilution effects? Only a partial mechansism? 7 Catabolized fraction 5 3 s-IgG conc Yu & Lennon 1999 20 40 80

7 Humoral homeostase Antistoff inhibering
F.o.m. første trimester produksjon Ig (IgM og A), Økende i barneår til avflatende/metning

8 Isotype effekt Betydningen av antistoff isotype

9 Gjensidig regulering

10 NKT celler

11 T celle indusert celledød
”Passiv” Celledød ved neglekt, ”programmert” Pro-apototiske protein: Caspase aktivering Aktiveringsindusert Reseptor initiert: FAS/CD95, FasL Caspase aktivering Regulering av lymfocytt pool Selvreaktive – autoimmunitet Manglende antigen Motvirkes av anti-apoptotiske protein (e.g Bcl) Normal og vellykket T celle stimulering gir utviklign av anti-apoptostiske intracelllære protein som Bcl-6 og Bcl-2

12 Indusert celledød

13 T celle apoptose

14 T celle aktivering

15 CTLA-4 mediert inhibering

16 T celle anergi

17 T celle differensiering
Retinoidsyre Campbell & Koch, Nat Rev Imm 2011

18 T regulatoriske celler (suppressor)
Dannes hovedsaklig i thymus Også i perifert lymfoid vev Overflatemarkører CD4+CD25high GITR: glukokortikoid-indusert TNF reseptor CD62L, CD38, CD39, CD49d, CD73, CTLA-4 Intracellulær Foxp3 CD127-, CD45RA+

19 Typer regulatoriske T celler
Naturlige Treg Induserbare Treg IL-10 TGF nTreg: thymus dannet, Foxp3, CD25++, cellekontakt avhengig, IL2 for supresjon, iTreg: periferi, variabel Foxp3/CD25, cellekontakt uavhengig Begge: Kan trigges av spesifikt antigen IL10 og TGFbeta sekresjon IL-10

20 T celle mediert inhibisjon
Regulatory T cells are generated by self antigen recognition in the thymus (sometimes called "natural" regulatory cells), and (probably to a lesser extent) by antigen recognition in peripheral lymphoid organs (called "adaptive" regulatory cells). The development and survival of these regulatory T cells require IL-2 and the transcription factor FoxP3. In peripheral tissues, regulatory T cells suppress the activation and effector functions of other, self-reactive and potentially pathogenic lymphocytes.

21 Hvile tilstand I fravær av infeksjon er dendrittiske celler immunsuprimerende (IL10, TGFb) induserer Treg

22 Mekanismer T regulatoriske
Campbell & Koch, Nat Rev Imm 2011

23 Målceller T regulatoriske
Færre Treg/ lavere funksjon øker immunrespons mot agens Mer kollateral skade Persisterende agens? Sekvens av immuncellers opptreden viktig? Treg?

24 Ballansert suppresjon?

25 Ballansert suppresjon?

26 Ballansert suppresjon?

27 Tregs og immunresponser
Fordel Tregs: Kontroll av patogen indusert patologi Kontroll av immunpatologi Bystander Suppresjon av allergi og autoimmunitet Ulempe: For mye immunsuppresjon: reaktivering av infeksjon el tumorutvikling Belkaid, NRI 2008

28 Tregs og infeksjon

29 Betydning av antigen Immunresponsen er primært antigendrevet

30 Idiotypisk nettverk Niels Jerne 1974, senere nobelpris
Stort antall antistoff V-regioner, lav kons ikke toleranse, med B celler og antistoff som kontinuerlig interagerer gjennom V-regioner i en ballanse. Fremmed protein/antigen forrykker, men snart ny ballanse. Samme for T celler?? Implikasjon i autoimmunitet?

31 Immuno-nevroendokrinolgi
Lymfocytter har reseptorer for hormoner, nevrotransmittorer. Varierende effekt i ulike situasjoner Direkte sympatikus stimulering til lymfatisk vev Cortikosteroider, endorfiner, enkefaliner er immunosuppresive Kortikosteroider inhiberer Th1 (mindre Th2) + induserer TGFbeta

32 Oppsummering Homeostase; immunceller og Ig Antigen T celle
Inhibering Anergi Apoptose Regulatoriske T celler Andre

33 Reguleringsmekanismer