Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?

Presentasjon om: "Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?"— Utskrift av presentasjonen:

1 Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?
Arne Broch Brantsæter Nettundervisning

2 Disposisjon Historikk Epidemiologi Virologi Klinisk betydning
Direkte effekter (infeksjon og sykdom) Indirekte effekter Utsikter for vaksine Sammendrag og konklusjon

3 Historikk CMV 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt
1956: virus dyrket på fibroblaster – cytomegalovirus 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter 1981: CMV-sykdom hos HIV-infiserte 1980s: terapi mot CMV 1990s: antiretroviral behandling Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine 1964

4 Epidemiologi: Smittemåter
Tx Blod Transplantasjon CMV Transplacentær Genital-sekret Morsmelk Urin Spytt

5 Epidemiologi: prevalens og smittsomhet
30-40% infisert i løpet av første leveår Småbarn viktig smittereservoar 60% of førstegangsgravide smittet Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn Vanligere hos personer med lav sosioøkonomisk status og i utviklingsland Smittsomhet Moderat smittsom R0 1.7 ≈ 2% of mottakelige individer smittes/år Vanligvis asymptomatisk

6 CMV – et Herpesvirus CMV Felles for alle Herpesvirus
Humant Herpesvirus 5 Genom 235 kb/165 gener Double stranded DNA Felles for alle Herpesvirus Primærinfeksjon Latens Reaktivering nm

7 Latens og reaktivering
Persistens av virusgenom i fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon I makrofager etter differensiering fra monocytter Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem Umodent immunsystem Svekket immunresponse

8 Reaktivering CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere!
Herpes simplex (forkjølelsessår) Varicella zoster (helvetesild) CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere!

9 Mikrobiologiske tester
Primærinfeksjon og latens IgG (evt. aviditet), IgM Reaktivering Deteksjon av replikerende virus i kroppsvæsker og vev Dyrkning Antigen (pp65) Nukleinssyretester (PCR) Viral load Terskeleffekt ved levertransplantasjon Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484–90

10 Definisjon av infeksjon og sykdom
Isolering av CMV, deteksjon av protein eller nukleinsyrer i kroppsvæsker eller vev Sykdom Symptomer eller tegn på vevsskade og Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiske metoder eller typiske histopatologiske forandringer eller Typiske makroskopiske forandringer (retina) Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002 Kishore J. J Med Microbiol. 2004:

11 Immunrespons og unnvikelse (evasion)
Sterk immunresponse Cellulær > 10% of sirkulerende T-celler er CMV-spesifikke Humoral CMV unnviker vertens immunforsvar De fleste virusproteinene dedikert til dette Bivirkninger Immunsuppresjon Inflammasjon Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

12 Infeksjon – Latens - Sykdom
Primærinfeksjon Reaktivering Reinfeksjon Latens Sykdom Asymptomatisk Symptomatisk Tid Stress Immunsvikt Infeksjon Inflammasjon Immunsuppresjon Immunimmaturitet

13 Klinisk betydning av CMV
Direkte effekter (sykdom) Mulige indirekte effekter Kausalitet etablert Primærinfeksjon Medfødt infeksjon Sykdom ved immunsvikt Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc

14 CMV-sykdom: direkte effekter

15 Primærinfeksjon hos immunkompetente
Oftest asymptomatisk Mononukleoselignende sykdomsbilde Ingen behandling nødvendig Kompliksjoner sjelden Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMV-mononucleose

16 Medfødt infeksjon Vanligste medfødte, virale infeksjon
0,3-2,4/100 fødsler Norge: 0,4/100 fødsler? Risiko for smitte fra mor Primærinfeksjon (≈ 33%) Tidlig i svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade Reaktivering (≈ 1%) Årsak til medfødt infeksjon 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade 25% etter primærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom

17 Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon
Mor seronegativ Barn 2: medfødt CMV infeksjon Mor primærinfeksjon i neste svangerskap Første barn seronegativ Barnet smittes i barnehage

18 Sykdomsformer ved medfødt CMV
Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap

19 Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon
Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355–363 Norge: fødsler/år 244 medfødt infeksjon (0,4/100 fødsler) 1 dør 30 symptomatiske ved fødsel 41-49 permanent sekvele

20 Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening?
Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) Sykdom hos 1 av 1000 nyfødte Medfødt CMV hos 4 av 1000 Nesten 1 av 1000 utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt Screene mor eller nyfødt? Uklart hvem som har nytte av behandling Ingen etablert behandling Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon (Nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) Antiviral terapi til nyfødte kan beskytte hørsel (Kimberlin DW. J Pediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot

21 Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for å forebygge medfødt infeksjon
Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:80383

22 CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon
Før antiretroviral behandling Vanligste virale infeksjon CMV-sykdom hos opp til 50% Høy risiko CD4+ T celler < 50 (-100) De fleste organer kan rammes Retinitt vanligst Diagnose ofte stillet ved obduksjon

23 CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon
Antiretroviral behandling (ART) Dramatisk fall i insidens Finnes hos pasienter som presenter sent med langtkommen HIV-infeksjon, ved HIV-resistens, eller dårlig compliance En neglisjert sykdom I utviklingsland

24 CMV-sykdom: organtransplantasjon
Alvorlig sykdom Symptomatisk hos 50-90% uten forebyggende behandling Profylakse Pre-emptiv terapi Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus Organtransplantasjon (SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko (reaktivering)

25 Indirekte effekter of CMV
Evidence from Epidemiological studies, laboratory and animal studies Linked to active subclinical replication Associations, causal?

26 Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART
Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering Høyere enn normal andel sirkulerende CMV-spesifikke T-celler CMV-behandling (valganciclovir) reduserer CD8+ T celle-ekspansjon Økt dødelighet ved CMV-viremi

27 Indirekte effekter av CMV:
HIV-infiserte med CMV-viremi Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427):

28 Survival by CMV viral load in DBS
Brantsaeter AB et al.International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879–e885 28

29 Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon
Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 Redusert ved CMV-behandling Lowance D. N Eng J Med 1999; 340: Økt risiko for sekundærinfeksjon Tollemar J. Bone Marrow Transplant ;4: Akselleret aterosklerose CMV assosiert med aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95: Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

30 Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte
CMV seropositivitet og reaktivering korrelert med aterosklerose og coronar angioplastikk restenose Zhou YF. N Engl J Med 1996;335: 624–30. CMV T-cellespesifikke responser assosiert med intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte Hsue PY. AIDS 2006;20(18): Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476–9.

31 Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet
NHANES III Subjects ≥ 25 years Simanek AM. Plos One ;6(2):e16103

32 Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger
Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 –2358

33 Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence
Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1 IRP assosiert med økt dødelighet hos eldre svensker Assosiert med CMV seropositivitet CMV seronegative lengst overlevelse IRP oppstår i yngre alder hos personer med HIV Solana et al. Immunity & Ageing 2012

34 Prospects for vaccine

35 Utsikter for vaksine 1999 Institute of Medicine rapport
Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority.

36 Utsikter for vaksine En rekke vaksinekandidater
To nylig publiserte fase II studier med gB antigen and MF59 3 doser ved 0, 1, and 6 måneder Gravide 50% reduksjon av primærinfeksjon (Pass RF. N Engl J Med. 2009) Transplanterte Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011)

37 CMV i 2013 Sammendrag og konklusjon
CMV er fortsatt av klinisk betydning! Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig Årsak til alvorlig sykdom hos nyfødte og personer med alvorlig immunsvikt Assosiert med Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence Behov for effektive forebyggende tiltak Behov for mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner