dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo Universitetssykehus

Presentasjon om: "dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo Universitetssykehus"— Utskrift av presentasjonen:

1 Hvilke IT-tekniske (og andre) utfordringer stiller genteknologien helsevesenet overfor?
dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo Universitetssykehus Espen Skorve, Institutt for Informatikk, Universitetet i Oslo HelsIT, 18.septemer 2012

2 Bakgrunn Det er nå praktisk og økonomisk mulig å sekvensere alle genene hos en pasient ved hjelp av High Throughput Sequencing (HTS)-teknikker. Funnene fra slike undersøkelser danner grunnlag for såkalt individualisert medisin, og har konsekvenser for alt fra valg av behandling til hvilken risiko pasienten har for å bli syk. Få leger har tilstrekkelig kunnskap om disse omfattende funnene, og vi tror det er lite sannsynlig at helsepersonell vil kunne tilegne seg kunnskapen på egen hånd. Teknikken skaper en rekke tekniske, medisinske, etiske og juridiske utfordringer.

3 genAP Tverrfaglig forskningsprosjekt støttet av Norges forskningsråd i VERDIKT-prosjektet Samarbeid mellom OUS og UiO Avd. for medisinsk genetikk OUS Stab IKT OUS Avd. for farmakologi OUS Norwegian Sequencing Center Inst. for informatikk UiO USIT Juridisk fakultet UiO

4 Mål for genAP-prosjektet
Utforme plattform for å lagre og tilgjengeliggjøre data fra sekvensering av hele pasientens arvemateriale Automatisering av analyseprosess fra rådata til genetiske funn Sørge for sikker lagring og tilgangsstyring etter gjeldende lover og forskrifter Støtte sikker formidling av genomdata nasjonalt Gi innspill til endring av bioteknologiloven ut fra kliniske behov demonstrert av plattformen Støtte bruk av genetiske data i klinisk praksis ved å formidle tolkninger av dem Prøve ut og tilpasse internasjonale innholdsstandarder for genetiske rapporter for integrasjon i elektronisk pasientjournal. Utvikle algoritmer for tolkning av genetiske funn innen diagnostikk og prognose, behandlingsanbefalinger (farmakogenomikk) og prediktive tester (risiko for sykdom)

5 Genetisk variasjon Hvert genom har 3.4 milliarder basepar
ATTCATTCCATAGGCAAGTTATTATFGGC…… Hver person har millioner av varianter i sitt genom En stor andel genetiske varianter er ikke beskrevet før I gjennomsnitt har hver person 70 varianter (mutasjoner) som er helt nye, dvs. er verken arvet fra mor eller far I gjennomsnitt har hver person 100 ”loss of function” varianter, som isolert sett burde gitt sykdom. Det gjør de ikke.

6 Hvilke deler av DNA blir analysert?
Fullgenom Eksom ”Targeted” Intron Ekson Intron Ekson Ekson Intron Reguleringsseter, Copy Number Variations (CNV), non-coding regions

7 Genetikk er relevant for ”alle” pasienter
Behandling Dosering av takrolimus (Prograf, Advagraf) ved organtransplantasjon Dosering av warfarin (Marevan) Dosering av nevroleptika Valg og dosering av betablokkere og kalsiumkanalblokkere Innsetting av Implantabel Cardioverter-Defibrillator (ICD) ved mistanke om arvelig hypertrofisk kardiomyopati Forenklet diagnostikk Hypertrofisk kardiomyopati Mental retardasjon hos barn Prognose Huntington’s chorea Risiko Arvelig risiko for brystkreft Type 2 Diabetes Schizofreni og bipolar manisk-depressiv lidelse

8 Marevan (Warfarin) Farlig legemiddel
21 pasienter døde på grunn av Marevan i Norge i 2011 (blødning) fikk resept på medikamentet i 2011. Genetisk styrt behandling gir riktigere dosering (1) NEJM 2009: Bedre tilpasset dosering ved bruk av genetiske data enn kliniske algoritmer eller fast dosering. Aktuelle genvarianter CYP2C9: Variantprevalensen for *2 og *3 er hhv. 10% og 6% hos hvite (kaukasiere) *1: normal warfarindosering *2: 30% reduksjon av metabolisme *3: 90% reduksjon av metabolisme VKORC1: ”A”- allel gir lavere produksjon av VKORC1 enn ”G”-allel, og dermed mindre behov for warfarin. 37% av hvite har ”A”-allel Men: CYP4F2: rs varianten gir lavere CYP4F2 og dermed høyere nivå av vitamin K, dvs. større behov for warfarin. Tør vi gi marevan til pasienter med kombinasjonen CYP2C9*3 og VCORC1-A ? Skal ha dramatisk redusert dosering (under 10%) Tør vi behandle pasienter med marevan uten å vite dette? (1) “Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data.” New England Journal of Medicine 360, no. 8 (February 19, 2009): 753–764.

9 Takrolimus Legemiddel for organtransplantasjon
Takrolimus er et immunsupprimerende legemiddel som brukes for å unngå frastøtning ved organtransplantasjon. Store forskjeller i metabolisme ut fra genetiske varianter Noen mennesker (ca.15%) har mye høyere metabolisme av takrolimus enn andre, og krever dobbelt så høy dose ved oppstart, dvs. like etter at nyren er transplantert inn. Flere gener er involvert, men sammenhengen er sterkest for CYP3A5-genet. *1-varianten (homozygot eller heterozygot) gir CYP3A5-uttrykk, og dermed økt metabolisme i forhold til den norske normalbefolkningen. Forskjellen kan bety liv og død Pasienter som ikke kommer raskt opp i ønsket legemiddelkonsentrasjon har økt risiko for frastøtning. De som har frastøtning tidlig etter transplantasjonen får hyppigere frastøtning senere, og har dårligere overlevelse. CYP3A5 vurderes innført som standard undersøkelse i den nasjonale tx-protokollen.

10 Svært effektiv genetisk utredning
Genetiker eller legespesialist kan finne ethvert gen bare ved å slå opp i en database Hva er CYP3A5, CYP3A4 og POR? CYP3A5 *1/*3 CYP3A4 *18/*1b POR *28/*28 ! Genom-data ?

11 Hjelp til styring av behandling
Enkelt eksempel Hvordan doserer jeg Marevan for akkurat denne pasienten? Et øyeblikk Bzzbzz.. CYP2C9..bzzbzz..VCORKC1 Almenpraktiker Genom-data Bzzbzz.. CYP2C9*1..bzzbzz..VCORKC1*3

12 Hjelp til diagnostikk Noe mer komplisert eksempel
Er dette den arvelige formen for kardio-myopati? Et øyeblikk Hei! Den varianten har jeg aldri sett før! Hjelp meg, Kjære genetiker! Bzzbzz.. MYH7..bzzbzz… TNNT2..TPM1… Genom-data Bzzbzz.. MYH7..bzzbzz… TNNT2..TPM1… Almenpraktiker Hm… stoppkodon midt i myomet, det kan umulig gå bra Ok. Genetiker

13 Informasjonssikkerhet
??!!! Jeg har dårlige nyheter til deg. Hjertesvikten er av en alvorlig type. Den kommer til å forverre seg over de nærmeste årene. Flotte greier! Nå fikk vi en forklaring på hjertesvikten din, og medikamentet vi valgte virket jo fint. Men det er godt vi vet dette. Vi kan operere inn pacemakeren når tiden er inne, og det vil gi deg beskyttelse i lang tid. Sykehuset vårt kan kartlegge alle slags gener nå. Dette er nyttig for din utredning, og for å velge riktig behandling ??!!! Vil du vite om det hvis vi finner risiko for en uhelbredelig sykdom? Det kan tenkes at vi finner risiko for sykdom som du ikke visste om. Skal vi bestille en slik genom-sekvensering? Men vi får la det stå til ???! Jeg liker ikke dette Da bestiller jeg genom-sekvensering Det var ikke bra. Ja… tror det? Så fint! Det er greit. Ok. Genom-data Men det var godt vi så det nå. Vi setter inn en slags pacemaker som starter hjertet igjen hvis det begynner å flimre Nei og nei. Denne type hjertesvikt klarer vi ikke å stoppe. Pasient Almenpraktiker Kjære kunde! Vi har den aller beste kvikksølv-salve som kurerer akkurat din hjertesvikt Kjære jobbsøker. Vi har vurdert din søknad, og funnet at du nok ikke er aktuell for denne stillingen. Kjære kunde. Vi beklager at vi ikke lenger kan tilby deg livsforsikring. Eller lån. Uærlig arbeidsgiver Legespesialist Utrolig sånn uflaks jeg har hatt på internett-poker i det siste. Hei Laila! For skal du få en liste over kunder du ikke skal selge livsforsikring til …manisk depressivitet, kanskje?... Jeg må skaffe mer penger i en fart! Huntington’s sykdom… ..diabetes.. ..hjertesvikt… DER! Hm… er det noen med ukjent sykdomsrisiko her da? Den er grei. Uærlig ansatt Uærlig selger Uærlig forsikringsagent

14 Utfordringer

15 Tekniske utfordringer
Middels store datamengder Ca.1 Gb per genom Tilsv. 20 CT eller 100 rtg.thorax Omfattende prosessering Ca t (104 døgn) per genom for diagnostikk for vanlige servere uten cluster-teknologi Krav til prosessering begrenser økning av pasientvolum mer enn krav til lagring ”Enkel” formidling Få gener brukes i hver tolkning Identifisering av genvarianter krever tilgang til store databaser i stadig endring Knytning av hypersensitive data til databaser på internett er en sikkerhetsutfordring Svakheter i dagens datagrunnlag vil gi behov for å analysere undersøkelser på nytt i fremtiden Lagringsbehov Eksom 1.5 % av genomet Fullgenom Rådata 7 Gb 500 Gb Sekvensdata (komprimert FASTA) 14 Mb 950 Mb Varianter (ASCII 20 bytes/gen) 500 Kb - Prosessering Eksom 1.5 % av genomet Fullgenom Forskning (BWA) 15 t 750 t Diagnostikk (NovoAlign) 50 t 2500 t IBM Blue Gene/Q: 16,384 user cores IBM Watson: 90 Power 750 servers a 32 Power7 prosesssorer, 2880 prosessorer, user cores OUS 2011: heldøgnsopphold polikliniske konsultasjoner Antall unders. per år Samtidige CPU’er Lagringsbheov per år 500 eksomer 71 7 Gb 500 genomer 3562 500 Gb

16 Medisinske utfordringer
Få leger har oppdatert genetisk kunnskap med relevans for sitt fagfelt ut over diagnostikk Hovedvekten av genetiske undersøkelser fra amerikanske primærleger dreide seg om vordende foreldre med mistanke om å være bærere av sykdomsgener (Ronquillo et al 2012*) Individualisert medisin betyr at hver pasient må vurderes for seg, selv om de har samme diagnose Kritisk å få tilgang på kunnskap som er tilpasset hver enkelt pasient Tolkning av genetiske funn bør automatiseres og formidles dit leger tar beslutninger om utredning og behandling Tolkning er i økende grad avhengig av pålitelige og oppdaterte grunndata Vanlig forekommende varianter med sterke effekter er i hovedsak avdekket Ny kunnskap vil komme fra effekt av sjeldne varianter, eller kombinert effekt av flere varianter Kvaliteten på offentlig tilgjengelige databaser med genetisk kunnskap er variabel *

17 Etiske utfordringer Retten til ikke å vite
Ikke alle vil takle en dårlig prognose Hva gjør vi med utilsiktede funn? Retten til ikke å diskrimineres Risiko for å utvikle sykdom kan påvirke forhold til familie, arbeidsgiver, forsikringsselskap og andre Genomdata sier også noe om dine foreldres gener; hvem de er og hvor du kommer fra Retten til personvern, og potensiale for overvåkning Gensekvensene er så variable at selv kortere utdrag kan være unike for deg Genomdata kan brukes til å identifisere deg og til å se hvor du har vært Men også: retten til god helsehjelp Diagnostikk, forebygging og behandling kan forbedres betydelig med genetiske undersøkelser Det er uetisk å bli utsatt for bivirkninger eller uvirksom behandling hvis det kan unngås

18 Juridiske utfordringer
Bioteknologiloven kap.5 Om prediktive undersøkelser Alle typer skal godkjennes av helsedepartmentet og bioteknologinemda Pasienten skal gi skriftlig samtykke til undersøkelsen Pasienten skal gis genetisk veiledning før, under og etter undersøkelsen Om genetiske masseundersøkelser og farmakogenetiske undersøkelser Kan godkjennes i forskrift, og kan gi unntak fra kravene over Konsekvens: Med mindre det gis unntak i forskrift, skal pasienten gi skriftlig samtykke for alle typer genetiske undersøkelser Kan pasienten gi blankofullmakt til et helt genom? Er hver ny tolkning av utvalgte gener i et genom en ny undersøkelse? Helseinformasjonssikkerhetsforskriften og lesing av informasjon på tvers av virksomheter Egne avtaler mellom virksomheter Skriftlig pasientsamtykke i hvert tilfelle av tilgang, men kan gis overfor hele virksomheter for en periode Logging av forespørsel om og resultat av tilgang

19 Ulike brukere trenger ulik tilgang på genetisk informasjon
eksempel fra farmakogenetikk Sykepleier Trenger hint om at det genetiske årsaker til en uvanlig høy dosering, men ikke nødvendigvis detaljene fra undersøkelsen Primærlege Trenger praktisk råd om dosering av medikament med overordnet beskrivelse av mekanisme Legespesialist Trenger praktisk råd om dosering av medikament, med beskrivelse av mekanisme og presis angivelse av genvariant Genetiker, bioinformatiker, molekylærbiolog Trenger full tilgang til å søke på aktuelle og beslektede genvarianter med angivelse av klassifisering, analysekvalitet og rene sekvensdata. Praktiske råd og automatisert tolkning tas med som orienterende informasjon.

20 Kan vi skille på gener mtp
Kan vi skille på gener mtp. hvor stigmatiserende resultatene oppleves å være? Gener relevante for: Har betydning for: Stigmatiserende? Behandling Alt helsepersonell involvert i å yte behandlingen Nei, sjelden Diagnostikk Legespesialister Kan være det, men funnene er som regel ventet Sykdomsrisiko og prognose Genetikere Ja, ofte. Eks. psykiatriske tilstander, tilstander med stor funksjonssvikt Overlapp! Om brystkreftpasienter ikke kan omsette tamoxifen til aktiv form (CYP2D6), er prognosen dårligere Mange diagnostiske tester sier også noe om prognosen (for eksempel kardiomyopati, Huntington’s sykdom). Hva med de som ikke vil vite prognosen om den er dårlig?

21 Utfordringer for kliniske IKT-systemer (1)
Kompliserte krav til informasjonssikkerhet Tilgangsstyring til deler av pasientopplysningene ut fra rolle, tilsv. skjermet journal for psykiatri Håndtere pasientsamtykke og tilgang for relevant helsepersonell, samtidig med pasienters rett til ikke å vite Vil i praksis kreve bedre mekanismer for å formidle samtykke og bekreftelse av tjenestelig behov for tilgang enn vi har i dag Vanlig svarrapportering er ikke egnet Et mindre antall genvarianter (eks. CYP-genene) kan ha konsekvenser for et stort antall legemidler eller andre behandlingsformer Skal man liste opp legemidler på tampen av en svarrapport, eller lage en svarrapport per medikament? Tolkningene har relevans i lang tid, ikke bare de første månedene etter prøvetakning Må i så fall alle genetiske svarrapporter memoreres for hver pasient? Alle kjente fysiologiske mekanismer er i prinsippet berørt Skal de genetiske svarrapportene ha sin egen subjournal? farmakogenomikk til beslutningsstøtte for legemiddelforordning og reseptskriving sykdomsrisiko til differensialdiagnostikk og planlegging av oppfølging

22 Utfordringer for kliniske IKT-systemer (2)
Tolkningene av funnene må formidles dit beslutningene tas Eks. legges inn i beslutningsstøtte Eks. automatisk oppslag eller ”infobuttons” Klinisk innhold må struktureres både i rapportene og i mottakende systemer Angivelse av de genetiske variantene tolkningen er bygget på Integrasjon med eksisterende pasientopplysninger Familietrær og arvelige sykdommer Fysiologiske variabler (blodtrykk, vekt, høyde) Angivelse av anbefaling etter tolkningen Legemidler og annen behandling Laboratorieundersøkelser og andre supplerende undersøkelser Differensialdiagnoser, angivelse av risiko for tilstander Påvirkning av tolkninger i andre former for beslutningsstøtte

23 Oppsummering Kunnskapen om genene er økende, og har betydning for behandling, diagnostikk, prognose og sykdomsrisiko Sekvensering og formidling av hele pasientgenom gir tekniske og sikkerhetsmessige utfordringer Jmf. pasientens rett til ikke å vite Jmf. krav om pasientsamtykke før undersøkelse Obs uærlige ansatte Visse gener sier noe om sykdomsrisiko mens andre sier noe om hva slags behandling pasienten skal ha. I lovverket behandles begge deler likt. Inntil en egen forskrift kommer Tolkning og forvaltning av informasjonen representerer medisinske utfordringer ”Enhver” beslutningsstøtte eller protokoll i EPJ må ta høyde for individuelle (les: genetiske) forskjeller.

24 Arkitektur for plattform
Her ”bestiller” brukeren rapporter som er relevante for utredning og behandling, og legger evt. inn tilleggsopplysninger som kreves for å tolke de genetiske dataene Arkitektur for plattform Her bruker genetikere og bioinformatikere egne verktøy for å tolke sekvensdataene om de automatiske tolkningene ikke gir resultat Her identifiseres sekvensfragmentene fra rådataene, deretter hvilke genvarianter pasienten har. Sekvenser og varianter lagres og gjøres tilgjengelig for øvrige deler av systemet Her produseres rapporter med tolkning av hva pasientens genvarianter betyr for sykdomsrisiko, diagnostikk, behandling, og prognose