KOLS: en sykdom som ikke bare affiserer luftveiene?

Presentasjon om: "KOLS: en sykdom som ikke bare affiserer luftveiene?"— Utskrift av presentasjonen:

1

2 KOLS: en sykdom som ikke bare affiserer luftveiene?
Rolf A. Walstad, Lungeavdelingen, St. Olavs Hospital

3

4 Vi er fremdeles der…. …..og vi skal fortsette med dette en stund til….. for å få tilstrekkelig kunnskap om behovene.

5 Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
”KOLS – en inflammatorisk sykdom som ikke bare affiserer luftveiene?” Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) Definisjon Inflammasjon: Lokal Systemisk Systemiske effekter og assosierte sykdommer Noen eksempler Konsekvenser 5 5

6 KOLS Definisjon Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ”…a preventable and treatable disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in individual patients. Its pulmonary component is characterized by airflow limitation that is not fully reversible. The airflow limitation is progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases.” Nå gjeldende definisjon av KOLS ble utarbeidet av the Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) og er i stor del godkjent av den europeiske og amerikanske lungeforeningen (ATS / ERS). Ventet ny revisjon i 2011 med bl.a. revurdering av alvorlighetsgrader og terapianbefalinger i forhold til disse og KOLS og komorbiditeter. 6 6

7 Inflammatorisk respons Makrofager Fibroblaster Epitelceller
LB4 IL8 TGFβ CD8+ lymfocytter IL8 TNFα TNFα O2- H2O2 OH- Neutrofile granulocytter Oksidativ stress Hos røkere ses en lignende inflam prosess i luftveiene som ved KOLS , men ved KOLS synes de involverte inflammatoriske cellene reagere med en betydeligere kraftigere inflammatorisk respons. Epitelceller: kan aktiveres av røyk til å produsere inflammatoriske mediatorer som TNFα, IL-1β, granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor og IL-8. Kan være en viktig kilde til transformering vekstfaktor β (TGFβ) og fremme lokal fibrose. Makrofager: Makrofager er 5-10 ggr økt i antallet i luftveiene, lungevev og bronkial skyllevæske hos pasienter med KOLS. Antallet korrelerer med alvorlighetsgraden av sykdommen. Cig.røk stimulerer frigjøring av inflam. mediatorer som bl.a. TNFα, IL-8, leukotriene B4 (LB4) og frie oksygen radikaler (ROS=reactive oxidant species). Makrofager frigjør også proteaser: MMP-2, -9 og -12, katepsiner og neutrofil elastase (NE) tatt opp fra neutros. (Økt antall makrofager skyldes økt rekruttering av monocytter fra sirkulasjonen pga kjemotaktiske faktorer som er påvist økt i BAL ved KOLS.) Neutrofile granulocytter: Antallet er økt i sputum og submucosa men ikke i selve lungevevet – muligens pga rask transitt. Antallet i bronkiale biopsier er vist å være relatert til sykdomsgrad og hastigheten av fall i lungefunksjon. Neutros kan frigjøre protease (neutrofil elastase, proteinase 3, katepsin og matrix metalloproteaser (MMP-8, MMP-9). Disse kan bidra til alveole destruksjon og er potent stimuli for slim produksjon. Neutros frigjør også frie oksygen radikaler og bidrar til oksidativ stress. CD8+/CD4+ T-lymfocytter: Hvordan cytotoxiske CD8+ T-ly.cyt akkumuleres i luftveiene ved KOLS er ikke kjent. CD4+ (hjelpe-celler) tallet stiger når sykdommen progredierer. CD8+ celler kan frigjøre TNFα og perforiner, og aktivere apoptose. NF-κB er oppregulert i alveolær makrofager og epitelceller ved KOLS og kontrollerer mange av de inflam mediatorene som er uttrykt ved KOLS. NF-κB mistenkes å være nøkkeln til den molekylære mekanismen bak persisterende inflam i luftveiene. Oksidativ stress: utløses av sigarettrøyk, inflammatoriske celler som makrofager og neutrofile granulocytter. ROS – reactive oxygen species. Frie oksygen radikaler kan skade elastin og kollagen direkte, og indirekte påvirke elastin syntese og gjenoppretting/repair, og skade epitelceller gjennom økt permeabilitet. Cig.røk aktiverer epitelceller, makrofager og rekrutterer neutrofile garnulocytter som alle frigjør potente inflammatoriske mediatorer og proteaser. Frie oksygen radikaler i røk amplifiserer frigjøring av inflammatoriske mediatorer og kan også skader epitelceller direkte. Ingen enkeltmekanisme kan forklare den komplekse patologien ved KOLS og sannsynligvis skyldes denne interaksjoner mellom flere mekanismer som ubalanse i protease-antiprotease systemet, oksidativ stress og apoptose. TNFα Porforiner IL8 Proteaser Neutrofil elastase Serine protease Proteinase 3 Katepsin MMP TNFα NF-κB ROS Fibrose (obstruksjon) Apoptose Antiproteaser A1AT , TIMP 1-3 Alveole destruksjon (emfysem) Mukus hypersekresjon (kronisk bronkitt) 7 Barnes. N Engl J Med 2000, MacNee. Proc Am Thorac Soc 2005 7

8 KOLS Lokal inflammasjon Forsterket inflammatorisk respons i luftveiene
Inflammasjonen domineres av makrofager, neutrofile granulocytter og CD8+ T-lymfocytter Proteaser, oxidativ stress og apoptose er involvert i den inflammatoriske prosessen Bronkospasme (glatt muskuilatur) Leder til luftveisobstruksjon, fibrose og destruksjon av lungevev T pkt 3: som leder til luftveisobstruksjon, fibrose og destruksjon av lungevev Turato G et al. AJRCCM 1995 biopsier fra tidligere røykere viser lignende inflammatorisk prosess, og taler for at inflammasjonen vedvarer etter røykestopp. 8 8

9 - KOLS en multikomponent sykdom
Ref: A.G.N. Agusti, Respir. Med. 2005; 99:

10 KOLS Systemisk inflammasjon Leukocytter TNFα Fibrinogen CRP
Gan og kolleger undersøkte om det var tegn til systemisk inflammasjon ved stabil KOLS. De så på 14 studier som hadde rapportert om forholdet mellom KOLS, lungefunksjonsmålinger og nivåer av forskjellige systemiske inflammatoriske markører og der det var mulig ble resultatene slått sammen til et samlet estimat. De fant at pasienter med stabil KOLS hadde tegn til systemisk inflammasjon med signifikant høyere verdier av leukocytter, CRP, fibrinogen og TNFα i sirkulasjonen enn hos kontroll personene med normal lungefunksjon. Røkere har også tegn til systemisk inflammasjon, men den er ytterligere økt hos de med KOLS. Andelen røkere i disse studiene vist her var varierende, men noen inkluderte bare røkere i både KOLS og kontroll gruppen (James – leuko; Dahl og Engström – fibrinogen). CRP 10 Gan et al. Thorax 2004 10

11 KOLS Systemisk inflammasjon
Forekommer ved klinisk stabil KOLS, øker ved KOLS eksaserbasjon og økende alvorlighetsgrad Vedvarer selv etter røykestopp (Vernooy et al. AJRCCM 2002) En mulig mekanisme til ekstrapulmonale ”systemiske effekter” ved KOLS Vernooy JH AJRCCM 2002: In summary, patients with COPD had significantly higher percentages of neutrophils and increased levels of sTNF-R55 and IL-8 in their induced sputum samples as compared with healthy smokers. A comparison of sTNF-receptors in sputum and plasma, however, did not demonstrate direct correlations between local and systemic inflammation, despite the significantly higher circulating levels of sTNF-R75 in patients with COPD. Moreover, sputum sTNF receptors were related with the degree of airflow limitation in patients with COPD, whereas circulating sTNF receptors were not, suggesting different regulation of the inflammatory response in the local and systemic compartment. Sputum levels of sTNF-R55, sTNF-R75, and IL-8 assessed the possible relationship between the local and systemic were increased in ex-smoking versus currently smoking patients with COPD as well as ex-smoking control subjects, whereas the current smoking status was not associated with the systemic proinflammatory state in the study groups. These results confirm the presence of inflammatory processes in the airways and circulation of patients with COPD despite smoking cessation. 11 11

12 KOLS SYSTEMISKE EFFEKTER eller ASSOSIERTE SYKDOMMER? Assosierte
Felles risikofaktorer Assosiasjon Årsak Systemiske effekter kan defineres som ikke-pulmonale manifastasjoner av KOLS og forutsetter et årsak-virknings forhold, i motsettning til assosierte sykdommer som er sykdommer som er assosiert med KOLS, t.ex. pga felles risikofaktorer. Det er ingen konsensus definisjon for assosierte sykdommer som skiller dem fra systemiske effekter av KOLS. Men uavhengig av om det er et årsaks forhold til KOLS, kan assosierte sykdommer påvirke forløpet (”the clinical course”) til KOLS. Assosierte sykdommer Systemiske effekter Mulig bidrag 12 Decramer et al. COPD 2008 12

13 …..også tror vi at vi må søke for å finne riktig
samarbeidspartner.

14 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Vekttap/Ernæring Muskeldysfunksjon / tap av muskulatur Inaktivitet/for tidlig aldring Osteoporose Hjerte- og karsykdommer Periodontitt Lungekreft Gastritt og magesår Angst og depresjon Diabetes mellitus og metabolsk syndrom Barnes et al. Eur Respir J 2009; Decramer et al. COPD 2008

15 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Vekttap Kroppsmasseindeks (KMI) – Lav hos 20-30% ved alvorlig / 5-15% ved mild til moderat KOLS – sterk prediktor for prognose Fett-fri-masse-indeks (FFMI) – lav hos 20-25% med moderat KOLS – forekommer ved normal KMI – viktig årsak til nedsatt fysisk kapasitet – uavhengig prediktor for morbiditet og mortalitet Vekttap er vanlig ved alvorlig KOLS, (50 resp 10-15% etter Schols 1993)men kan ikke bare forklares KMI omfatter både kroppens fett masse og s.k. fettfrie masse, som hovedsakelig består av muskulatur, kroppens organer og bensubstans. Vekttap ved KOLS skyldes i stor grad tap av muskelmasse. Vekttap ved KOLS skyldes hovedsakelig tap av muskulatur, men også bensubstans (og som vi vil se er benskjørhet vanlig ved KOLS). KMI - Sterkere prediktor for alvorligere sykdomsforløp og død enn FEV1 og PaO2 Vermeeren et al. Respir Med Lav BMI og FFM hos 18 resp 40% av kvinnene, 10 resp 20% av mennene. Kakeksi hos 15% av kvinnene, 11% hos mennene. Alle hadde moderat til alvorlig KOLS og var ”outpatients”. Peripheral muscle weakness was associated with nutritional depletion and gender and age were also found as independent predictors of muscle weakness (isometric handgrip strength). Assessment of body composition additional to body weight is therefore necessary in all patients with COPD, independent of the stage of disease severity. Since depletion of FFM is an important determinant of functional capacity in COPD patients, (early) detection is essential in clinical practice. FFM kan måles ved hjelp av bioelektrisk impedans måling (elektroder måler elektrisk motstand gjennom kroppen). 15 Vestbo et al. AJRCCM 2006 15

16 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Inaktivitet Systemisk inflammasjon (Efter månge årtusener med naturlig seleksjon) er den mennsklige fysiologien dårlig rustet til å takkle inaktivitet. 16 16

17 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Mulige mekanismer systemisk inflammasjon – inaktivitet – fremskyndet aldring Inaktivitet er knyttet til mange kroniske sykdommer, men mekanismen bak er ikke klarlagt. Det ser ut til at inaktivitet trigger en lavgradig systemisk inflammasjon. Trening øker ekspressjon av PGC1ɑ i skjelettmuskulaturen og har vist å regulere flere aspekter ved muskelfunksjon og dempe inflammasjon, og derav kunne mediere positive effekter av trening. Inaktivitet med små mengder PGC1a i skjelettmuskulaturen resulterer i lavgradig kronisk inflammasjon. Hos KOLS pasienter er det påvist redusert PGC1ɑ i skjelettmuskulaturen (Remels et al Eur Respir J 2008). In skeletal muscle, PGC-1 inhibits the expression of atrogenes MuRF-1 and MAFbx (19), and it is known that PGC-1 expression is reduced in diseases such as Type 2 diabetes (15). During exercise, PGC-1 expression is increased (Watt MJ, Southgate RJ, Holmes AG, Febbraio MA. Suppression of plasma free fatty acids upregulates peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and delta and PPAR coactivator 1alpha in human skeletal muscle, but not lipid regulatory genes. J Mol Endocrinol 33: 533–544, 2004). NF-B, which is known as the master controller of inflammation and critical to the life and/or death of a cell (Karin M, Lin A. NF-kappaB at the crossroads of life and death. Nat Immunol 3: 221–227, 2002.) Handschin et al. Nature 2008

18 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Fremskyndet aldring Systemisk inflammasjon Kroniske sykdommer assosiert med alder Inflammatoriske tilstander induserer en fremskyndet aldringsprosess – i lunger og andre organer Påvist i fibroblaster, alveole epitel og endotelceller fra KOLS pasienter Ansiktsrynker assosiert med betydelig økt risiko for KOLS, signifikant lavere FEV1 hos de med rynker enn hos de uten Senere år er det fremmet en teori om at inflammatoriske tilstander kan induserer en fremskyndet aldringsprosess i lunger og andre organer. De fleste kroniske sykdommer er knyttet til høyere alder. Studier har funnet tegn til – fremskyndet aldringsprossess i alveole epitel og endotel celler (Tsuji et al AmJRespirCritCareMed06), lavere prolifererings rate i fibroblaster fra emfysem pasienter, og at disse cellene bar markører for aldring (Holtz et al Eur Respir J 2004) ansiktsrynker assosiert med betydelig økt risk for KOLS, og signifikant lavere FEV1 hos de med rynker enn hos de uten (Patel et al Thorax 2006). Vi må lære mer om aldringsprossessen og hvordan den kan stoppes fordi ”rynker ska bare vise hvor smilet har vært” Mark Twain (Fysiologisk aldring i lungene er assosiert med utvidelse av alveoler og redusert gass utvekslings areal, i tillegg til tap av støttevev runt perifere luftveier ”senilt emfysem” med reduksjon av elastisk recoil og økt residual volum og funksjonell residual kapasitet. Skiller seg fra vanlig emfysem i det det ikke ses alveolevegg destruksjon. Økt produksjon av frie oksygen radikaler er den drivende kraften for aldring, aktiverer NF-KB ) Patel et al. Thorax 2006 18 18

19 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Osteoporose Prevalens: osteoporose 35%, osteopeni 38% Assosiert med: kvinner, lav KMI/ FFMI, KOLS alvorlighetsgrad, steroider KOLS vs friske KOLS vs andre lungesyke 19 Graat-Verboom et al. Eur Respir J 2009 19

20 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Osteoporose Korrelasjon mellom osteoporose og grad av luftveisobstruksjon Sin et al. Am J Med 2003 20 20

21 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Hjertesykdom Sekundær pulmonal hypertensjon / høyre ventrikkelsvikt Hjertesvikt Kardiovaskulær sykdom (inflammasjon i koronarkar – thromboembolier – infarkt) Flere mekanismer, mekaniske og andre, påvirker hjertet ved KOLS, med bl.a. utvikling av pulmonal hypertensjon, høyre ventrikkelsvikt og muligens venstre ventrikkelsvikt. Venstre ventrikkelsvikt er lite studert ved KOLS men er beskrevet som en hyppig dødsårsak ved KOLS. 21 21

22 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Periodontitt Assosiasjon mellom dårlig oral helse og kronisk lungesykdom Periodontitt assosiert med KOLS, spesielt hos tidligere røykere Bentap rundt tenner vist større sannsynlighet for KOLS Assosiert med systemisk inflammasjon Azarpazhooh et al. J Periodontol 2006 D´Aiuto et al. J Dent Res 2004 Til pkt 3: I en longitudinal studie In a longitudinal study by Hayes et al. (72) periodontal status, as assessed by radiographic measurements of alveolar bone loss, was found to be associated with increased risk of COPD, and those subjects in the worst population quintile of bone loss were found to be at a significantly higher risk (OR: 1.8; 95% CI: 1.3, 2.5). By analyzing cross-sectional data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I it was found that subjects with the worst oral hygiene index (OHI) were 4.5 times more likely to have a chronic respiratory disease than those with the best OHI (71). However, a significant association between periodontitis and chronic respiratory disease was not found. In a more extensive survey using cross-sectional data from NHANES III, PD was significantly associated with COPD (OR: 1.45; 95% CI: 1.02, 2.05). The likelihood of COPD increased with the severity of attachment loss and there was a trend that the lung function decreased with increasing loss of periodontal attachment 22 Preza 22

23 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
Mulige mekanismer - systemisk inflammasjon Hva kommer først? Det er en økende erkjennelse at kroniske sykdommer ledsages av en lavgradig kronisk inflammatorisk tilstand og ofte opptrer flere kroniske sykdommer samtidig hos en pasient. Det finnes forskjellige syn på sammenhengen mellom KOLS og systemiske manifestasjoner og assosierte sykdommer. 23 23

24 KOLS Vekttap Hjerte-sykdom Muskeltap Diabetes Depresjon Lunge-cancer
Osteo-porose Hjerte-sykdom Depresjon Diabetes Vekttap Muskeltap Lunge-cancer KOLS Perio-dontitt Mange mener at sammenhengen skyldes den lokale inflammasjonen i lungene som lekker ut i sirkulasjonen, med KOLS i sentrum av prosessen. 24 24

25 Systemisk inflammasjon
Osteo-porose Hjerte-sykdom Depresjon Diabetes Vekttap Muskeltap Lunge-cancer Perio-dontitt KOLS Systemisk inflammasjon Andre mener at KOLS heller bør ses på som en lungemanifestasjon ved en kronisk systemisk inflammatorisk tilstand bestående av multiple andre manifestasjoner. 25 25

26 SYSTEMISK INFLAMMASJON
GASTRITT OSTEOPOROSE HJERTEKARSYKDOM DEPRESJON VEKTTAP MUSKEL DYSFUNKJON DIABETES PERIODONTITT LUNGEKREFT ANEMI HYPERTENSJON KOLS SYSTEMISK INFLAMMASJON genetikk inaktivitet aldring røyking Systemisk inflammasjon..... Forårsakes av ....hos genetisk disponerte, ved inaktivitet, i aldringsprosessen og ved røyking. KOLS kan ikke ses på som en sykdom som bare affiserer lungene. Systemisk inflammasjon kan vara linken til kompliserende systemiske effekter og assosierte sykdommer. Komorbiditeter er hyppigere ved alvorligere KOLS men ”major COPD-related systemic consequences and co-morbidities, such as inactivity, osteoporosis, metabolic impact, CVD and enhanced mortality are present in GOLD stage II”. 26 26

27 Og sammen med samarbeidspartner, skal vi komme
frem til nye tenkte løsninger, som danner grunnlag for nye hovedprosjekter hos Oddbjørn Clausen.

28 KLASSIFISERING AV KOLS Alvorlighetsgrad-Prognose- Behandling
Spirometri Bode-index KOLS-fenotyper

29 TABELL 2 Klassifisering av KOLS etter GOLD

30 SYSTEMISKE EFFEKTER OG ASSOSIERTE SYKDOMMER
BODE indeks: FEV1, grad av dyspné (MMRC) og KMI Påvirker livskvalitet, sykdomsforløp og død ved KOLS Predikerer dårlig prognose bedre enn FEV1 og GOLD PREDIKERER DÅRLIG PROGNOSE BEDRE ENN FEV1 OG GOLD Systemiske effekter og komorbiditeter ved KOLS påvirker i stor grad livskvaliteten, sykdomsforløpet og mortaliteten ved KOLS og har vist å forutsi dårlig prognose bedre enn FEV1 målinger og GOLD alvorlighetsgrader. De senere år har man derfor gjort forsøk på å inkludere flere av disse faktorene for å bedre kunne forutsi alvorlighetsgraden hos den enkelte pasient. Celli og kolleger foreslo i 2005 innføringen av et multidimensjonalt graderingssystem for å bedre kunne forutsi prognose hos KOLS pasienter, bestående av FEV1, grad av dyspné og kroppsmasseindeks. 30 Celli et al. N Engl J Med 2004 30

31 KOLS ”FENOTYPER” ”Clinical COPD phenotypes: alder,røyking, FEV1, BMI, dyspnoe, helsestatus, depresjon eksaserbasjoner ” Burgel et al. Eur Respir J 2010 Kliniske fenotyper I en nylig publisert fransk studie inkluderte man 8 variabler: alder, pakkeår, FEV1, KMI, eksaserbasjoner, grad av dyspné, helse status (livskvalitet?) og depressive symptomer og med hjelp av statistiske analyser, s.k. principal component analyse med cluster analyse fant man 4 kliniske KOLS fenotyper. Fenotype 1 viste dominerende luftveissykdom, fenotype 4 med betydelige ekstrapulmonale sykdommer. 31 31

32 KONKLUSJON Systemiske effekter og assosierte sykdommer har betydelig påvirkning på sykdomsforløp og overlevelse ved KOLS og er ofte tilstede på et tidlig stadium (GOLD II) Behov for bedre klassifisering av KOLS med inklusjon av de systemiske ekstrapulmonale effektene. Dagens behandling uten effekt på fall i FEV1 og mortalitet Dagens behandlingsanbefalinger baseres på lungefunskjonsmåling og har vist effekt på mange faktorer ved KOLS som eksaserbasjoner, dyspné og livskvalitet, men foreløpig uten å kunne stoppe gradvis fall i lungefunksjon og uten å ha vist bedret overlevelse. Dette kan skyldes at man hittil ikke har tatt tilstrekkling hensyn til alle faktorer som kjennetegner sykdommen KOLS. Disse er sannsynligvis forskjellig uttrykk hos forskjellige pasienter, og kan ha betydelig innvirkning på sykdomsforløp og prognose hos den enkelte. En klassifisering som tar hensyn til flere variabler ved KOLS enn bare lungefunksjonsmålinger vil kunne skille mellom forskjellige KOLS fenotyper, som sannsynligvis vil profitere av forskjellig type behandling. En bedre forståelse av mekanismene bak assosiasjonen mellom kroniske sykdommer, som f.eks fremskyndet aldring vil også kunne gi nye behandlingsstrategier. Økt kunnskap om mekanismene bak assosiasjonen mellom kroniske sykdommer vil kunne gi nye strategier, bedre og mer komplett pasientrettet behandling 32 32

33 spesialisthelsetjenesten, kommunehelsetjenesten og
Suksess, både for: spesialisthelsetjenesten, kommunehelsetjenesten og Ikke minst pasienten selv. 33

34 34 34