Samspillet mellom avhengighetsproblemer og psykisk sykdom. Time 3 og 4

Presentasjon om: "Samspillet mellom avhengighetsproblemer og psykisk sykdom. Time 3 og 4"— Utskrift av presentasjonen:

1 Samspillet mellom avhengighetsproblemer og psykisk sykdom. Time 3 og 4
FMRs Fagdag 23. november Folkets Hus Overlege dr. med. Jon Johnsen, Klinikk for rus og psykiatri, Blakstad

2 Agenda Selvmedisinerings hypotesen Komorbide sårbarhetshypotese
NMDA-hypotesen Cannabis-reseptorer Konklusjon

3 Psykiatriske sykdommer og rusmiddelproblemer
To sentrale hypoteser Selvmedisinerings hypotesen Komorbid sårbarhets hypotesen 3

4 SELVMEDISINERINGS-HYPOTESEN

5 Psykiatriske sykdommer og rusmiddelproblemer
Selvmedisineringshypotesen Khantzian 1985 En psykodynamisk forståelsesmodell Pasienter med psykiske problemer bruker rusmidler for å dempe symptomer som er en følge av disse problemene 5

6 Khantzian og selvpsykologi
Han mente at disse pasientene ikke hadde internalisert evnen til å kunne ta vare på seg selv på grunn av utrygg tilknytning til omsorgspersonene ”Substance abusers self-protective survival defiencies are the consequence of deficits in the capacity for self-care”

7 Selvpsykologi-Kohut En psykoanalytisk teori som legger vekt på en empatisk innlevelse i pasientens subjektive opplevelse En psykoanalytisk teori som legger vekt på skiftende selvobjektoverføringer Freuds strukturelle modell med id, ego og superego er underordnet teorien om selvobjekt konfigurasjonene

8 Empati ad modum Kohut er:
Kohut - empati Empati ad modum Kohut er: Psykoanalysens viktigste observasjonsmetode for å forstå pasienten Å erkjenne den andres følelser, tanker og motiv, slik den andre selv opplever det Danner grunnlag for å gi pasienten en ny erfaring gjennom behandlingen

9 Hva er narsissisme? Det er et individs kjærlighet og respekt for eget selv Normal narsissime sikrer at man tar være på seg selv og har en realistisk selvtillit Økt narsissisme ses ved forfengelighet, ønske privilegier, overdreven følelse av å være bedre enn andre mennesker og grandiositet Dess mer narsissisme dess mer raseri og skam utløses ved krenkelser

10 Narsissistisk raseri Kohut beskrev narsissistisk raseri som et behov for hevn, for rette opp uretten og smerten Det narsisstiske raseri for dypt forankret og er uforsonlig og langvarig Pasienten har en så stor selvobjekt svikt at han ønsker full kontroll over terapeuten eller gruppa Det å miste et sømløst selvobjekt kan sammenlignes med å miste funksjonen i en kroppsdel og kan føre til en emosjonell katastrofe reaksjon Narsissistisk raseri kan utløses på den idealiserte pol og den grandiose pol

11 Hva er et selv? En psykisk struktur som består av et individs subjektive fornemmelse av seg selv En representasjon av sjel og kropp Et senter for initiativ i forhold til den ytre verden Kohut la vekt på at selvet hang sammen over tid Selvet har sammenheng med subjektive mentale erfaringer Selvet er også en abstrakt indre psykisk struktur

12 Hva er et selvobjekt? Det er et individ opplevelse av en annen persons funksjon som er en sømløs del av selvet som er nødvendig for å dekke selvets behov En selvobjekt erfaring er gjerne ubevisst og kan gjøre bevisst Selvobjekt kan være arkaiske og modne Vanlige selvobjektbehov er behov for beundring, behovet for å bli idealisert og behovet for en tvilling

13 Hva er omdannende internalisering?
Selvets indre struktur dannes gjennom internalisering av selvobjekt funksjoner Selvobjekt funksjonen dannes i samspill med omsorgspersonene En omdannende internalisering utvikler seg gjennom ikke traumatiske samspill med omsorgspersonen - akkurat passe selvobjekt svikt Internalisering av omsorgspersonens funksjon for selvet vil bidra til bedre affektregulering

14 Det bipolare selvet - Kohut
De to delene av et individs kjerne i selvet Det består av det grandiose selv og det idealiserte selv Det grandiose selvet kan aktiveres i terapi som en speilende selvobjektoverføring Det idealiserende selvet kan aktiveres i terapi som en idealiserende selvobjektoverføring

15 Patologisk utvikling i det grandiose selvet
Oppstår når omsorgspersonene ikke klarer å møte barnets behov for glede og bekreftelse Den indre selvobjekt enheten eller selvets matrix preges av mangel på oppmerksomhet Det grandiose selvet blir fortrengt og/eller benektet Det fører til en narsissistisk karakterstruktur Fører til mangel på vitalitet og pågangsmot Arroganse og krav om spesialbehandling veksler med depressive følelser

16 Patologisk utvikling av det grandiose selvet
Dette kan føre til utvikling av ulike former for avhengighet, atferdsforstyrrelser og kriminalitet Man bruker rusmidler og upassende atferd som psykologiske proteser i en defekt struktur Dette kan vitalisere selvet og hindre fragmentering med angst som følge

17 Patologisk utvikling av det idealiserte selvet
En mer avgrenset defekt i det idealiserte selvobjekt er en manglende mening og tilfredsstillelse i å leve opp til sine mål og idealer Slike individer er på en endeløs jakt etter den perfekte partner, jobb, organisasjon som de kan knytte seg til Det ender alltid med at denne personen/organisasjonen også har defekter

18 Patologisk utvikling av det idealiserte selvobjekt
Denne endeløse jakten kan også være knyttet til seksuelle relasjoner Skuffelsen over at ingen er den perfekte partner/organisasjon kan føre til at de regredierer til å ha behov for arkaiske selvobjekt Det er også denne delen av selvet som kan knytte seg til ulike grupper som har spesielle religiøse, politiske og filosofiske idealer

19 Patologisk utvikling av selvet
Hvis det ikke blir dannet en optimal selv - objekt matrix vil det utvikles en defekt i selvet og i gruppeselvet Det kan gi opphav til fragmenteringsangst Hvis individet blottlegger sin defekt – kan det utløse en følelse at man har gjort noe galt /skjult sin svakhet– dette kan utløse intens skam Hvis individet ikke får dekket sine selvobjekt behov kan det føre til narsissistisk raseri Angst, skam og raseri kan døyes av rusmidler

20 Hva er arkaiske selvobjekt?
Arkaiske behov for selvobjekt skal brukes for å bygge opp en psykisk struktur Modne behov for selvobjekt er en gjensidig regulering som pågår mellom to individer Rusmiddelavhengige har tidlig i rehabiliteringsprosessen behov for arkaiske selvobjekt De vil derfor stå i fare for bruk av rusmidler De trenger en idealisert/speilende selvobjekt overføring til institusjonen, terapeuten eller gruppen

21 Kohut og rusmiddelproblemer
Problemer med å opprettholde en stabil selvtillit. Tynnskinnede personer som lett får emosjonelle skrubbsår eller pansrer seg med arroganse Selvobjektoverføringer – type speilende, type idealiserende og type tvilling Selvobjekt er like viktig som oksygen Selvobjekt har verdi som en emosjonell stabilisator

22 Kohut og rusmiddelproblemer
Gjennom selvobjektoverføringer klarer individet og bygge opp en selvstruktur om klarer å regulere egen selvfølelse Hvis ikke individet utvikler en slik psykisk struktur er individet avhengige av selvobjekter Rusmidler kan fungere som non-humant speilende og idealiserende selvobjekt

23 Kohut og rusmiddelproblemer
Disse selvobjektene oppleves å ha magiske egenskaper som i løpet av sekunder øker selvfølelsen og demper angst og sinne forbundet med en opplevd krenkelse Det er et selvobjekt som ikke er av kjøtt og blod og ikke så uberegnelige som humane selvobjekt

24 Kohut og rusmiddelproblemer
Rusmidlene har kun en kortvarig effekt Rusmidlene vil øke stressnivået og på øke defektene i selvfølelsen Bærebjelkene i selvstrukturen blir stadig mer morkne av å bruke rusmidler som selvobjekt Rusmidler som selvobjekt vender individet vekk fra humane selvobjekt og tilknytning

25 Kohut: Den maligne rusmiddelspiral
Svekket selvfølelse. Svekket evne til å trøste og roe seg ned. Bruk av rusmidler. Nytt nederlag En kortsiktig løsning. Blir hærtatt av et rusmiddel som øker selvtilliten, trøster og lindrer. Idealiserende og speilende selvobjekt. Robert Cohen. The psychodynamics of addiction

26 Selvobjektsvikt og rusmidler
Selvobjektsvikt oppleves som en krenkelse og utløser følelser som; Raseri, skam og desperate forsøk på å gjenvinne kontroll Rusmidler kan brukes som selvobjekt: Dempe raseri Bedøve skamfølelsen Motvirke en følelse av hjelpesløshet

27 Hvorfor mislykkes behandlingen
Når selvobjektbehovet ikke blir møtt oppstår selvobjekt svikt Selvobjektsvikt skaper intense følelser som utløser angst og som lett kan føre til nye tilbakefall til rusmiddelbruk Som behandler må du fange opp denne angsten og knytte den til sug etter rusmidler Så må du arbeide med å etablere alternative mestringsstrategier

28 Målet med behandlingen i et selvpsykologisk perspektiv
Å erstatte rus som følelsesregulator med sunnere selvobjekt som dyr og mennesker At det grandiose selvet transformeres til en sunn selvhevdelse At det idealiserte selvet omdannes til modne verdier og idealer Å tåle å føle at en er unik og har rett til å være anderledes

29 Konklusjon Kohuts selvpsykologi er er grunnlaget for Khantzian selvmedisinerings hypotese som er en viktig psykoterapeutisk modell for rusmiddelbehandling Kohuts modell omhandler også svikt i affektreguleringen Kohuts selvpsykologi forstår rusmiddelproblemer ikke som i en driftsorientert modell, men med en relasjonell modell med vekt på svikt i selvet og spesielt i affektregueleringen

30 Komorbid sårbarhetshypotese

31 Psykisk sykdom og rusmiddelproblemer
Komorbid sårbarhetshypotese Rusmiddelproblemer hos schizofrene kan skyldes en spesiell nevrobiologisk sårbarhet. Denne sårbarheten skyldes dysregulering av belønningssenteret (nucleus accumbens) på grunn av sviktende funksjon i prefrontal kortex og hippocampus. 31

32 Amygdala og hippocampus
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane en frisk person Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Nucleus accumbens Den mesolimbiske bane Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 32

33 Amygdala og hippocampus
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en rusmiddelavhengig pasient Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Den mesolimbiske bane Nucleus accumbens Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 33

34 Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en pasient med psykiatrisk sykdom
Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) Senter for å huske. Hippocampus Senter for aktivering av følelser. Amygdala Kontrollbanen Belønnings- senteret Den mesolimbiske bane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 34

35 Neurobiologiske konsekvenser
Konsekvenser av neuroadaptasjon i striatum-caudatus- på grunn av rusmiddelavhenighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Symptomer Økt sjanse for positive symptom Økt impulsivitet 35 35

36 Neurobiologiske konsekvenser
Konsekvenser av neuroadaptasjon i striatum-nucleus accumbems –på grunn av rusmidddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Symptomer Økt sug Økt anhedoni 36 36

37 Konsekvenser av neuroadaptasjonen i prefrontal kortex på grunn av rusmiddelavhengighet
Neurobiologiske konsekvenser Redusert dopamin funksjon i prefrontal kortex Symptomer Redusert signaltydelighet Redusert NMDA-aktivitet i pyramidecellene-kognitiv svikt Redusert GABA-funksjon 37 37

38 Konsekvenser av neuroadaptasjon ved kronisk rusmiddelavhengighet
Dopamin hyperaktivitet i caudatus kan føre til positive symptomer Dopamin hypoaktivitet i nucleus accumbens kan føre til anhedoni og sug Dopamin hypoaktivitet i prefrontal kortex kan resultere i kognitiv svikt Dette er en svært dårlig kombinasjon 38

39 Konsekvenser av økt aktivitet i amygdala p.g.a. rusmiddelavhengighet:
Nevrobiologisk. Noradrenalin CRF Symptomer. Angst Sinne Skvettenhet 39 39

40 Hva gjør amygdala? Amygdala er i kontakt med mange andre områder i hjernen både i kortex og hjernestammen Amygdala utløser startel responsen Amygdala aktiverer hypothalmus og fører til en rekke neurohormonale responser som raskere puls, økt blodtrykk og økt muskelspenning

41 Hva gjør amygdala? Amygdala er viktig for den emosjonelle betydningen av ulike følelser Betinging skjer ved hjelp av amygdala Elektrisk stimulering av amygdala hos mennesker fører til angst og økt sympatisk aktivering Amygdala er knyttet i tette neuronale nettverk som kan mediere bevisste og ubevisste prosesser Mediale prefrontal kortex er viktig for å modulere responsen fra amygdala ved eksponering for skremmende stimuli Skader i kortex kan derfor utløse angst Ved PTSD er det hypofunksjon av mediale prefrontal kortex ved eksponering for skremmende stimuli

42 Neurobiologiske konsekvenser
Konsekvenser av neuroadaptasjon i NMDA-reseptorene på grunn av rusmiddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser NMDA - reseptor hypofunksjon Symptomer Økt sjanse for psykotiske symptom Økt sug Økt sjanse for kognitiv svikt Økt sjanse for angst 42 42

43 Glutamat reseptorer Glutamin Glutaminase Glutamat Glia- celle Glutamat
inaktiveres Glutamats reopptaks- pumpe Glutamat Glutamat Metabotrop reseptor Ca++ Ca++ Ca++ NMDA AMPA KAINAT reseptor reseptor reseptor *Lamotrigin Lamictal® (antiepileptikum) hemmer frigjøringen av eksitatoriske aminosyrer særlig glutamat 43 43

44 N-Methyl-D-Aspartat reseptoren Ionekanal reseptor – eksitatorisk
1 3 Ekstracellulært Ca++ 2 4 5 Intracellulært Inaktivt aktivt fri enzym enzym radikaler ødelegger cellen Fem bindingssteder i NMDA reseptoren 1. Bindingssted for glutamat 2. Bindingssted for glycin 3. Bindingssted for fencylidin (PCP) 4. Bindingssted for Zn++ 5. Bindingssted for Mg++ Antagonister på disse bindingsstedene kan beskytte cellen mot skadelig hypereksitabilitet – negativ allosterisk modulasjon Flere agonister kan samtidig føre til hypereksitabilitet – positiv allosterisk modulasjon Etanol virker som antagonist ved å redusere glycin binding til sin receptor. Resultatet av akutt etanolinntak blir derfor resusert Ca++- flux inn i cellen (negativ allosterisk modulasjon). Ved langvarig gjentatt etanol inntak vil antallet av- og aktiviteten i NMDA- reseptoren oppreguleres. Dette gir økt Ca++ -influx og eksitabilitet i CNS Acamprosat vil virke som en negativ modulator og redusere Ca++- flux inn i cellen. 44 44

45 Grad av eksitasjon av glutamat
Ca ++ Glutamat Ca ++ Glutamat Ca ++ Glutamat Ca ++ Glutamat Ca ++ Ekstra- cellulært Ione- kanal Intra- cellulært Hypofunksjon Normal Lett Hypereksitabilitet Hypereksitabilitet eksitasjon forhøyet Schizofreni Normal Mani Nevrodegenerasjon - Langsom nevro- nevrotransmisjon Panikk angst Mindre skader av degenerasjon dendritter Alzheimers sykdom - Rask nevro- degenerasjon - Hjerneslag - Wernickes sykdom 45 45

46 Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom depresjon og rusmiddelproblemer
Primære nevrokjemiske System. Effekt på SNS. Interaksjon. Kortikoreleasing-faktor (CRF). Aktivitet frontal- limbiske baner. Samme funn ved alvorlig depresjon og rusmiddelavhengighet. Serotonin. Aktivitet i SNS. Felles ved depresjon og rusmiddelavhengighet. 46

47 Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom PTSD og rusmiddelavhengighet
Primære nevrokjemiske system. Effekt i SNS. Interaksjon. HPA-aksen. CRF. Noradrenerge system. Aktivering av amygdala ved PTSD symtomer. Aktivering av amygdala ved stimuli knyttet til rusmidler. CRF og noradrenalin både ved PTSD og abstinens. Progressiv forsterkning av stress responser. 47

48 Enkel modell for å illustrere nevronale nettverk som er i aktivitet ved angst
Primære sensoriske cortex Assosiasjons cortex Sensoriske thalamus Prefrontal Cortex. Planlegging og forståelse Amygdala. Betinget refleksive fryktreaksjoner Hippocampus. Betinget kontekst hukommelse Traume cues Nucleus Accumbens. Belønningssenter Akutt angst reaksjon

49 Enkel modell for å illustrere nevroadaptasjon ved rusmiddelavhengighet
Primære sensoriske cortex Assosiasjons cortex Sensoriske thalamus Prefrontal kortex. Atrofi Planlegging og forståelse Amygdala hyperaktiv. Betinget refleksive fryktreaksjoner Hippocampus. Atrofi Betinget kontekst hukommelse Traume cues Nucleus Accumbens. Belønningssenter Panikk angst 49 49

50 Når de angripes? Fight : Angriper Flight: Flykter
Freeze: Gjør seg usynlig Symptomer på adaptasjon er: Selvmedisinering Dissosiasjon Selvskading Retraumatisering Alexitymi Endring av spisevaner

51 Traume spektrum lidelser
PTSD Kompleks PTSD Dissosiative lidelser Munchausens syndrom- pseudologika fantastika Somatiseringslidelser Akse-11 lidelser. Kluster B ALLE DISSE PASIENTER HAR EN VELDIG REAKTIV AMYGDALA – HVIS DE BLIR TRUET SKYTER DE ALLTID FRA AMYGDALA

52 Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom ADHD og rusmiddelavhengighet
Primære nevrokjemiske system. Effekt i SNS. Interaksjon. Dopamin systemet og det noradrenerge systemet i prefrontal cortex. Sviktende funksjon i prefrontal cortex. Kognitiv dysfunksjon. Økt noradrenerg input kan gi russug og økt ADHD symptom. 52

53 Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditeten mellom schizofreni og rusmiddelavhengighet Primære nevrodemiske system. Effekt i SNS. Interaksjon. Dopamin systemet. Glutamatsystemet. Dysfunksjon i prefrontal cortex. Dysfunksjon i hippocampus. Dysfunksjon i nucleus accumbens. Dysfunksjon i de hemmende nervebaner fra hippocampus til nucleus accumbens gir redusert kontroll over frigjøring av dopamin. Denne svikt finnes både ved schizofreni og rusmiddel-avhengighet. Inhibitory gating og arbeidsminnet. 53

54 Interagerende nevrobiologi mellom schizofreni og alkoholavhengighet Mathalon D.H.Arch Gen Psychiatry 2003;60: Friske frivillige n=62 Alkohol avhengige n=62 Schizofrene pasienter n=64 Komorbide pasienter n=35 Reduksjon i grå substans var tilstede hos alle pasientgrupper sammenlignet med de friske frivillige. Den komorbide gruppen hadde de største reduksjonene i grå substans som var mest uttalt i prefrontal kortex og parietal kortex. Her var det en interagerende additiv effekt, til tross for at de komorbide schizofrene hadde et signifikant lavere alkoholinntak enn de alkoholavhengige. 54

55 Første episode pasienter med schizofreni
Første episode pasienter med schizofreni. Effekten av cannabis på volumet av grå substans Utvalg: 51 pasienter med første episode schizofreni. 19 av disse pasientene brukte cannabis. Metode: MRI ved inntak etter 5 år. PANNS ved inntak og etter 5 år. Registrering av bruk av antipsykotisk medikasjon, rusbruk og innleggelser. Resultat: Pasienter med schizofreni hadde signifikant økt volum av laterale ventrikkel og tredje ventrikkel. Økning i volumet fra signifikant større hos de som hadde brukt cannabis i oppfølgingsperioden. Am J Psychiatry 165 4, 2008 55

56 Første episode pasienter med schizofreni
Første episode pasienter med schizofreni. Effekten av cannabis på volumet av grå substans Pasienter med schizofreni og bruk av cannabis for en mer uttalt reduksjon av grå substans. Hvorfor? Har de dårligere complience? Har de som bruker cannabis kronisk høyere PANNS positiv skåre – en toksisk effekt av å være psykotisk? Er det bare de som bruker høye doser THC-preparater som mister grå substans? Vi vet heller ikke om det er kronsk bruk av cannabis som fører til volum reduksjon av grå substans? Eller vil et økt tap av volum i grå substans disponere for bruk av cannabis? Am J Psychiatry 165:4, 2008 56

57 Akutt effekt av THC på internevroner
GABA- internevron CB1- reseptor stimulering gir redusert aktivitet av GABA -internevronet CB1 + akutt THC Dopamin Serotonin Noradrenalin GABA-A-reseptor Subkortikalt dopaminergt neuron Økt mengde nevrotransmittor 57

58 Kronisk effekt av THC på interneuroner
Kronisk CB1 – reseptor stimulering desensitiserer CB 1- reseptoren og fører til mindre inhibisjon av GABA – nerge interneuroner GABA- interneuron CB1 + THC Dopamin Serotonin Noradrenalin GABA-A-reseptor Subkorticalt dopaminergt neuron Mindre nivå av monoaminerge transmittorer 58

59 Kronisk effekt av THC på interneuroner
På grunn av mindre hemming vil noen interneuroner kunne dø, og GABA systemet blir mindre aktivt. Interneuronene blir mindre beskyttet mot overstimulering GABA- interneuron CB1 + THC Dopamin Serotonin Noradrenalin GABA-A-reseptor Subkorticalt dopaminergt neuron Økt nivå av monoaminerge transmittorer 59

60 Cannabis, internevroner og schizofreni
CB1 er lokalisert på internevroner CB1 + THC fører til en hemming av internevronet som gir mindre GABA som fører til økt stimulering av SNS med frigjøring av dopamin Ved kronisk bruk blir CB1 reseptorene mindre følsomme og internevronene hemmes lite. Dette kan føre til høy influx av Ca ++ Na + som kan skade internevronene 60

61 Konsekvenser av langstidsbruk av cannabis
Kronisk bruk av cannabis kan desensitisere CB1 reseptorene De desensitiserte reseptorene kan ikke beskytte interneuronene mot eksitatorisk stress Dette kan føre til tap av hemmende interneuroner og føre til økt aktivitet de de subkortikale dopaminerge baner Hjernen mister de bremsende systemer Am J Psychiatry 165: ,2008. 61

62 Schizofreni og interneuroner
Men det er problemer med tap av inhibisjon Pasienter med schizofreni har et hyperaktivt sensorisk og limbisk område Ytterligere tap av inhibisjon i dette området kan føre til redusert oppmerksomhet , illusjoner, hallusinasjoner og tenkningsforstyrrelser Cannabis er forbundet med forverring av psykoser Am J Psychiatry 165: ,2008. 62

63 Hvilke råd skal vi gi til pasienter med schizofreni som bruker hasj?
Mange behandlingsprogram har gitt opp å forby bruk av cannabis Cannabis er nå vurdert til å være like skadelig for pasienter med schizofreni som andre rusmidler Vi må derfor gi informasjon om skadevirkningene og spesielt de negative kognitive konsekvensene Am J Psychiatry 165: ,2008. 63

64 Sårbarhetsmodellen. 64 64

65 Konklusjon Rusmiddelavhengighet og psykiatriske sykdommer er forskjellige symptomatiske uttrykk for de samme underliggende nevrobiologiske forandringer Gjentatt rusmiddelbruk fører til nevroadaptasjon som gir den samme nevrobiologiske forandring som den man finner ved primære psykiatriske sykdommer Selvmedisinering hypotesen er ikke lenger like aktuell og det er en felles sårbarhetsmodell som vinner frem 65