De eldste Behandlingsmål: Slakker av litt LDL-kravet

Presentasjon om: "De eldste Behandlingsmål: Slakker av litt LDL-kravet"— Utskrift av presentasjonen:

1 De eldste Behandlingsmål: Slakker av litt LDL-kravet
Skåner mer for bivirkninger Ha meget aktiv holdning til kardiovaskulær oppfølging og behandling Bør kontrolleres regelsmessig hos kardiolog. Karotisstenose, Aortastenose, AAA, nyrearteriestenose, cerebrale hendelser

2 Ved bivirkninger Det er avgjørende å fastslå at det er en ”ekte” bivirkning, så man ikke overser annen sykdom En sentral distinksjon er når medikamentet forverre eksisterende plage eller sykdom Man må finne noe som man kan tåle, uten å bruke altfor for lang tid på det. Tester alle medikamenter systematisk – rechallenge - dosesøkning opp og ned Kombinerer alle midler i maksimalt tålbare doser. Evnt tar pause i medisinering så man kommer seg. Jo større hjertekar risiko man har, dess mer er man villig til å tåle. Bivirkningsproblemet endrer seg når man har hatt første hjerteinfarkt eller hjerneslag.

3 Følg den ”Skriftlig plan”
Plan for xxx født xx – dato Nå må du forsøke å slutte å røyke. Forsøk Champix for røykestopp. Følg røykestopp program. Egen lege skriver ut Champix og lager et opplegg og følger dette. Følg program på Internett. Forbedre kosten. Test Smart Diet poeng. Les på skjemat. Les vår kokebok. Les de nye kostrådene. Slutt Crestor, forsett med Ezetrol. Start Lipitor 10 mg. Ta først 3 ggr i uken, så 4 ggr i uken og så 5 ggr i uken. Trapp opp til den dosen du kan tåle. Får du bivirkninger, trapper du dosen nedover for å finne det du kan leve med. Ta laboratorieprøver hos egen lege etter 4-6 uker. Det må omfatte lipidverdier, CK, transaminaser, nyreprøver og andre sikkerhetsprøver. Send prøvene hit og ring for konferanse. Behandlingsmålet er LDL under 2,5, triglyserider under 2,0 og HDL over 1,2. Så startes tillegg av Cholestagel 6-7 tabletter i delt dose til frokost og til middag. Det søkes refusjon til Helfo i dag. Få du mageplager, ta Pepcidduo. Test Questran, da vil du få Cholestagel godkjent. Ta nye laboratorieprøver hos egen lege etter 4-6 uker. Det må omfatte lipidverdier, CK, transaminaser, nyreprøver og andre sikkerhetsprøver. Søker deg til dr Berg Johansen, Sandefjord, for hjertekar kartlegging. Kjell Erik Arnesen Overlege Lipidklinikken Rikshospitalet Tel

4 Vi trenger Å nå behandlingsmålene raskere
Sikrere og mer strukturert evaluering av kardiovaskulær affeksjon, bivikninger, livsstil, complianse og pasient tilfredshet. Å finne de mange som i dag ikke er diagnostiserte

5 Medikamentell lipidbehandling
KEArnesen 1

6 Medikamentell behandling
Statiner (Lipitor, Crestor, Simvastatin, Lescol, Pravachol, Mevacor, Livalo) Førstevalg av medisinsk behandling Ezetimibe (Ezetrol) Tilleggsbehandling Senker LDL-kolesterol Resiner (Questran, Cholestagel) Nikotinsyre (Tredaptive er avregistrert og utgår) LDL-aferese (Homozygote. Heterozygote med høy LDL, koronarsykd, intoleranse) Dialyse av blodet, renser ut LDL-kolesterol I tillegg til kostholdråd får også FH pasienter livslang medikamentell behandling. Førstevalget av medisiner er statiner. I tillegg kan Fh pasienter også settes på Ezetimibe og resiner som senker LDL kolesterol, og evt nikotinsyre som både øker HDL kolesterolet og senker LDL-kolesterol og triglyserider. For de som har ekstreme LDL-kolesterolnivåer, slik som de homozygote Fh pasientene kreves det ukentlig behandling med LDL aferese. Dette er en metode hvor blodet renses for LDL kolesterol, en salgs dialyse. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J. 2011 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 6

7 Statinene KEArnesen

8 Statiner Førstevalg av medikamentell behandling av FH pasienter
Kolesterolsenkende medisiner (HMG CoA reduktase hemmere) Senker total kolesterol og LDL kolesterol med 20-55% Andre effekter Øke HDL-kolesterolet 5-15 % Senker triglyserider Antiinflammatoriske Statiner er førstevalget av medikamentell behandling hos FH pasienter. Dette er kolesterolsenkende medisiner eller HMG CoA reduktase hemmere. De senker total og LDL kolesterolet med % avhengig av type og dose. Men de kan også øke HDL kolesterol, senke triglyserider og virke antiinflammatoriske. Alle effekter viktig for å forebygge hjerte og karsykdom. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J. 2011 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 8

9 Jo lavere LDL dess bedre
KEArnesen

10 Statiner og hjertesykdom
Her ser vi en oversikt over studier som har sett på statiner og effekter på LDL kolesterol og hjerte og karsykdom. Hvis vi ser på studien 4S-P er dette LDL kolesterolnivået til deltagerne som fikk placebo. Ved å redusere LDL kolesterolet med statiner fører dette til en nedgang i hjertesykdom vist ved dette linære forholdet. Det samme ser vi også for CARE studien, hvor CARE-P er deltagere før behandling. 5,0 3,5 4,0 3,0 4,5 2,0 1,5 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 10

11 Atorvastatin 80 ved akutt hjertesykdom gir også ved LDL <1,0 mmol/l
Atorvastatin 80 ved akutt hjertesykdom gir også ved LDL <1,0 mmol/l. (Prove IT-TIMI 22 substudie) 2,1 - 2,6 mmol/l 1,6 - 2,1 0,80 (0,59, 1,07) 1,0 - 1,6 0,67 (0,50, 0,92) < 1,0 0,61 (0,40, 0,91) KEArnesen Wiwiott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:

12 CTT: Mega individbasert metaanalyse
KEArnesen

13 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators 2010
Effekt pr 1 mmol/l LDL reduksjon etter 1 år: Totalmortalitet 10% Koronar mortalitet 20% Annen kardial død 11% Major vaskulær hendelse 22% Lancet 13 nov 2010; 376: doi: /S (10)   KEArnesen 4

14 (post hoc studie av IDEAL)
Intensiv vs moderat lipidbehandling har effekt de neste kardiovaskulære hendelser (post hoc studie av IDEAL) KEArnesen

15 De over 70 – enda bedre effekt enn de yngre
KEArnesen

16 Crestor 20 mg reduserte primært endepunkt med 34 %.
JUPITER: Effekt på primært og sekundært endepunkt ved Crestor 20 mg hos de over 70 år. n = 5680, (32 % av alle) Hvor mange må man behandling i 4 år for å hindre 1 primært endepunkt (de store hjertekarhendelsene): Eldre: 24 (95%KI, 15-57) Yngre: 36 (95%KI, 23-77) Backound: Randomized data on statins for primary prevention in older persons are limited, and the relative hazard of cardiovascular disease associated with an elevated cholesterol level weakens with advancing age. Objective: To assess the efficacy and safety of rosuvastatin in persons 70 years or older. Design: Secondary analysis of JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Setting: 1315 sites in 26 countries randomly assigned participants in JUPITER. Participants: Among the 17 802 participants randomly assigned with low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels less than 3.37 mmol/L and high-sensitivity C-reactive protein levels of 2.0 mg/L or more without cardiovascular disease, 5695 were 70 years or older. Intervention: Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive 20 mg of rosuvastatin daily or placebo. Measurements: The primary end point was the occurrence of a first cardiovascular event (myocardial infarction, stroke, arterial revascularization, hospitalization for unstable angina, or death from cardiovascular causes). Results: The 32% of trial participants 70 years or older accrued 49% (n = 194) of the 393 confirmed primary end points. the primary end point in this age group were 1.22 and 1.99 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively (hazard ratio, 0.61 [95% CI, 0.46 to 0.82]; P < 0.001). all-cause mortality in this age group were 1.63 and 2.04 (hazard ratio, 0.80 [CI, 0.62 to 1.04]; P = 0.090). Although no significant heterogeneity was found in treatment effects by age, absolute reductions in event rates associated with rosuvastatin were greater in older persons. The relative rate of any serious adverse event among older persons in the rosuvastatin versus placebo group was 1.05 (CI, 0.93 to 1.17). Limitation: Effect estimates from this exploratory analysis with age cut-point chosen after trial completion should be viewed in the context of the overall trial results. Conclusion: In apparently healthy older persons without hyperlipidemia but with elevated high-sensitivity C-reactive protein levels, rosuvastatin reduces the incidence of major cardiovascular events. Crestor 20 mg reduserte primært endepunkt med 34 %. KEArnesen Glynn R J et al. Ann Intern Med 2010;152:

17 Statiner - nåtidens ASA
Statiner reduserer forekomsten av major koronare hendelser, prosedyrer, hospitalisering, hjerneslag og perifervaskulær sykdom hos pasienter med høy (og med lav) risiko Statinene reduserer faktisk forekomsten hos alle uavhengig av alder, kjønn og risikofaktorer Statiner er trygge hos flertallet av pasientene. Intoleranse og bivirkninger er viktig. Statiner må brukes med forsiktighet hos visse pasienter, og hos noen er de kontraindisert. KEArnesen

18 Toleranse KEArnesen

19 Ulemper - Statiner - nåtidens ASA
personer i Norge brukte statiner i 2011 Intoleranse i befolkningen 5 – 10% Bivirkninger generelt 10 – 20 % KEArnesen 19

20 IDEAL studien: Rapporterte bivirkninger
Lipitor 80 mg versus Zocor 40 mg i 5 år (n = 8888): Lipitor 80 mg Zocor 40 mg Bivirkninger som medførte seponering: 9,6 % 4,2 % Muskelsmerter 2,2 % 1,1 % Diare 0,9 % 0,2 % Magesmerter 0,8 % 0,2 % Kvalme 0,5 % 0,1 % Rapportert myopati 6 (0,14%) 11 (0,25%) Rapportert rabdomyolyse 2 (0,05%) 3(0,07%) Pedersen TR et al. JAMA ;294: , KEArnesen 4 20

21 B Buckley, ESC Wien KEA B Buckley, ESC Wien 2003.

22 Statintyper og dosering
KEArnesen

23 5 mg hver annen dag 5 mg B Buckley, ESC Wien 2003. K E Arnesen

24 Praktisk statindosering
Velg startdose og type så behandlingsmålet kan oppnås. Kontroll og dosejustering uker Kontroller med henblikk på bivirkninger. Juster ned doser eller bytt til andre lipidmidler Man ønsker høyest tålbare dose i forhold til behandlingsmålet og bivirkninger. Ukedosering med pauser kan forsøkes ved bivirkninger Når behandlingsmålet er nådd, og toleranse og compliance er akseptabel, kontroll mnd Intensiv statinbehandling er bedre dokumentert enn lipid kombinasjons-behandling. Når man er gammel og avmagret, og har vansker med å holde vekten og lipidverder faller, seponeres statin. - Malnutrisjon inflammasjons syndrom. Da er lav kolesterol prognostisk uheldig. KEArnesen

25 Kombinasjons lipidbehandling
KEArnesen

26 Ezetimibe Ezetrol Inegy (kombinasjon med simvastatin)
KEArnesen 26

27 Ezetimibe Tilleggsbehandling til statiner Senker LDL-kolesterol
15-22% reduksjon alene 15-20% reduksjon sammen med statin Hemmer opptak av kolesterol fra kosten og galle Ezetimibe gis altså ofte til pasientene som en tilleggsbehandling til statiner. Alene er ezetimibe vist å kunne redusere LDL kolesterolet med 15-22%. Som tilleggsbehandling til statin gir ezetimibe en 15-20% ytterlige reduksjon i LDL kolesterol. Ezetimibe hemmer opptak av kolesterol fra kosten og galen, og også plantesteroler så det er dermed ikke noe poeng å ta dette sammen. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J. 2011 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 27

28 Resinene KEArnesen 28

29 LDL-effekten av colesevelam (Cholestagel)
(N=494 patients with baseline LDL-C of 3,4–5,7 mmol/l and TG <3,4 mmol/l; after 24 weeks of therapy) Placebo 3.8 g/d 4.5 g/d 0% 6 tab 7.2 tab Change in LDL-C Effect of colesevelam on LDL-C Bile acid resins reduce LDL-C by 15–30% in a dose-dependent manner. The percent LDL-C reduction is greater with lower baseline LDL-C levels than higher levels. The older bile acid resins, cholestyramine and colestipol, lower LDL-C by 15–25% with moderate daily doses. Colesevelam, the most recently released bile acid resin and the only one available in a tablet form, reduces LDL-C by 15% with the standard daily dose of 3.8 g (6 tablets), as illustrated in this slide. Changes in HDL-C are modest and insignificant (3–5%) with these agents. The older bile acid resins either had no effect on triglyceride levels or increased them significantly, especially in individuals with high pretreatment triglyceride levels. Colesevelam does not appear to cause this side effect. Reference: Davidson MH, Dicklin MR, Maki KC, Kleinpell RM. Colesevelam hydrochloride: a non-absorbed, polymeric cholesterol-lowering agent. Expert Opin Investig Drugs 2000;9: –15% –18% Davidson MH et al. Expert Opin Investig Drugs 2000;9: KEArnesen 29

30 Nikotinsyre (Niaspan) Tredaptive er nå avregistreret
KEArnesen

31 Og hva kommer nå? -- Det lovende nye
KEArnesen

32 Fremtidig medikamentell behandling ved FH
PCSK9 Øker nedbrytning av LDL reseptor Antistoff mot PCSK9 senker LDL-kolesterol med ≈2,2 mmol/l versus placebo hos FH pasienter LDL reduseres 50% og Lp(a) med 20% i tillegg til annen behandling Ny forskning foreslår nå nye medikamentell behandling av FH. PCSK9 er et protein som øker nedbrytning av LDL reseptor, det binder seg til LDL reseptoren slik at reseptoren degraderes i cellen i stedet for å resirkulere slik den vanligvis gjør. Dermed fører det til færre LDL reseptorer og dette gir da et høyere LDL kolesterol. Som dere kanskje husker kunne også en mutasjon i PCSK9 også gi FH. Studier viser at et antistoff mot PCSK9 senker LDL-kolesterolet med tilnærmet 2,2 mmol fra start av studien og sammenlignet med placebo hos FH pasienter. Raal et al. Circulation Ariel Brautbar & Christie M. Ballantyne Nature Reviews Cardiology 8, (May 2011) Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 32

33 Fremtidig medikamentell behandling ved FH
Mipomersen Hemmer dannelse av bindingsproteinet (apoB) på LDL Mipomersen senker LDL-kolesterolet med % fra start av studie avhengig av dose hos FH pasienter. Lp(a) reduseres også. En siste tilnærming er mipomersen. Det er en antisense hemmer av apoB, det vil si at det hemmer dannelse av apoB og dermed også dannelse av lipoproteiner som er forgjengere til LDL. En studie viser at mipomersen senker LDL kolesterolet med 21-34% fra start av studie avhengig av dose hos FH pasienter. Antisense: små single-stranded oligonukleotider som kan binde seg til target mRNA og føre til degradering av mRNAet ved hjelp av Rnase slik at proteinet som mRNAet koder ikke blir dannet. T Joy. Pharmacology & Therapeutics Volume 135, Issue 1, July 2012, Pages 31–43 Akdim et al. Am J Cardiol. 2010 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 33

34 Fremtidig medikamentell behandling ved FH
MTP (microsomal triglyserid transfer protein) Viktig i dannelse av lipoproteiner MTP hemmere senker LDL-kolesterol med 19-30% avhengig av dose En annen tilnærming er MTP hemmere. MTP er et protein som er viktig i dannelse av lipoproteiner som er forgjengere til LDL i både tarmcellen og og levercellen. Derfor vil en hemming av dette proteinet føre til at man ikke får dannet disse lipoproteinene og man får da lavere LDL kolesterol. Hvis man hemmer dette proteinet kan man senke LDL kolesterolet med 19-30% avhengig av dose hos hyperkolesterolemiske pasienter. Dette kan også være en god behandlingsmetode hos de med homozygot FH. MTP: fører til at lipider inkorporeres i apoB molekylet og man får dannet aterogene lipoproteiner Samaha et al. Nature Clinical Research. 2008 T Joy. Pharmacology & Therapeutics Volume 135, Issue 1, July 2012, Pages 31–43 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 34

35 Fremtidig medikamentell behandling ved FH
Anacetrapib Påvirker overføringen av kolesterol og triglyserider mellom LDL og HDL Medfører at LDL-kolesterol reduseres med ca 40% og HDL-kolesterol øker over 100%. En annen tilnærming er MTP hemmere. MTP er et protein som er viktig i dannelse av lipoproteiner som er forgjengere til LDL i både tarmcellen og og levercellen. Derfor vil en hemming av dette proteinet føre til at man ikke får dannet disse lipoproteinene og man får da lavere LDL kolesterol. Hvis man hemmer dette proteinet kan man senke LDL kolesterolet med 19-30% avhengig av dose hos hyperkolesterolemiske pasienter. Dette kan også være en god behandlingsmetode hos de med homozygot FH. MTP: fører til at lipider inkorporeres i apoB molekylet og man får dannet aterogene lipoproteiner Cannon CP et al N Engl J Med 2010, des 16: 35

36 Hvor mange når behandlingsmål?
≤2,5 mmol/l i LDL 26,7% av FH pasienter (n=146) uavhengig tidligere hjerte og karsykdom ≤ 1,8 mmol/l i LDL 2,8% av FH pasienter (n=76) med tidligere hjerte og karsykdom Grunn Ingen oppregulering av dose Dårlig etterlevelse Ikke gode nok medikamenter Lindvig H. Masteroppgave Men hvor mange er det egentlig som når behandlingsmål. Generelt så ønsker man at FH pasienter har under 2,5 mmol/l, i en masteroppgave fra Lipidklinikken i 2010 så man at uavhengig av tidligere hjerte og karsykdom var det kun 26,7 % av FH pasientene som nådde behandlingsmålet under 2,5 mmol/l. Av FH pasientene som hadde eller hadde hatt tidligere hjerte og karsykdom var det kun 2,8 % som hadde under behandlingsmålet 1,8 mmol/l. Grunner til dette kan være at det ikke er noen oppregulering av dosen, at pasientene ikke klarer å ta medisiner og at det ikke finnes gode nok medikamenter. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J. 2011 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 36

37 Vi trenger Å nå behandlingsmålene raskere
Sikrere og mer strukturert evaluering av kardiovaskulær affeksjon, bivikninger, livsstil, complianse og pasient tilfredshet. Å finne de mange som i dag ikke er diagnostiserte

38 FH omsorgen må forbedres i Norge!

39

40

41 Konklusjon Det er behov for et betydelig løft i FH omsorgen i landet
Et kompetansesenter FH kompetanse på de store sentralsykehus Et nettverk av allmennleger, og interesserte kardiologer og andre subspesialister Bruk av IT for faglig opplæring og holde kontakt Det må gjøres en betydelig opprusting av informasjonsstrømmen Mye raskere epikriser Databaser for analyser og rapporter

42 METS er et uttrykk for totalrisiko for kardio- og cerebrovaskulær sykdom og DM2
KEArnesen

43 Maveomkrets – definisjoner abdominal fedme
New IDF criteria 2009: Menn Kvinner Euopeere (inkluderer Sub- Sahara, Midtøsten, Mediterranean, Sentral og Sør Amerika) >94 cm >80 cm Godkjent av International Diabetes Federation (IDF), the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), the World Heart Federation, the International Atherosclerosis Society, and the American Heart Association (AHA) American Diabetes Association. And European Association for the Study of Diabetes (EASD), objected to the manner in which the metabolic syndrome was characterized as a risk factor for heart disease or diabetes, arguing that there was no need to diagnose a patient with the syndrome because emphasis should be placed on aggressively treating the individual risk factors. October 5, 2009 in Circulation International Diabetes Federation (2009) KEArnesen 43

44 IDA 2009 kriterier for METS Økt maveomkrets – plus to andre kriterier
Triglyserider > 1.7 mmol/l HDL-koleseterol < 1.0 mmol/l (menn) < 1.3 mmol/l (kvinner) Blodtrykk > 130 mm Hg systolisk el > 85 mm Hg diastolisk el behandling Fastende glukose > 5.6 mmol/l or diabetes behandling October 5, 2009 in Circulation International Diabetes Federation (2009) KEArnesen 4 44

45 Pasientens frykt og beven er basert på at prognosen har vært meget alvorlig bare for noen tiår siden

46 Pasientens frykt og beven er basert på at prognosen har vært meget alvorlig bare for noen tiår siden. .. Og for en del er den det fortsatt

47 FH omsorg må tas alvorlig
Dette må satses på og gis prioritet Det er bekymringsfullt at det er kardiologien som har hånden om FH i dag – samtidig som den ikke har ønsket å ha FH-omsorg som en del av høyspesialisert hjertemedisin. Kardiologien vil alltid måtte ha fokus på kardiologiske problemstillinger, og det andre kan bli sjablongmessig. Den kliniske omsorgen kan også bli lidende hvis FH omsorgen blir for akademisk, og for publikasjonsorientert.

48 Maveomkrets – definisjoner abdominal fedme
New IDF criteria 2009: Menn Kvinner Euopeere (inkluderer Sub- Sahara, Midtøsten, Mediterranean, Sentral og Sør Amerika) >94 cm >80 cm Kaukasiere USA (Including Canada, European) >94 cm (økt risk) >102 cm (mer økt risk) >102 cm >80 cm (økt risk) >88 cm (mer økt risk) >88 cm Godkjent av International Diabetes Federation (IDF), the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), the World Heart Federation, the International Atherosclerosis Society, and the American Heart Association (AHA) American Diabetes Association. And European Association for the Study of Diabetes (EASD), objected to the manner in which the metabolic syndrome was characterized as a risk factor for heart disease or diabetes, arguing that there was no need to diagnose a patient with the syndrome because emphasis should be placed on aggressively treating the individual risk factors. October 5, 2009 in Circulation International Diabetes Federation (2009) KEArnesen 48

49 IDA 2009 kriterier for METS Økt maveomkrets – plus to andre kriterier
Triglyserider > 1.7 mmol/l HDL-koleseterol < 1.0 mmol/l (menn) < 1.3 mmol/l (kvinner) Blodtrykk > 130 mm Hg systolisk el > 85 mm Hg diastolisk el behandling Fastende glukose > 5.6 mmol/l or diabetes behandling October 5, 2009 in Circulation International Diabetes Federation (2009) KEArnesen 4 49

50 ADA 2010 - New criteria for DM2
HbA1c > 6.5 %: Diabetes mellitus type 2 HbA1c % Marker of "prediabetes" i.e. high risk for developing both diabetes and cardiovascular disease American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2010. Diabetes Care 2010; 33(suppl 1):S11-S61. 4 50

51 Statiner: virkningsmekanisme
LDL LDL LDL LDL LDL LDL Blodåre LDL LDL HMG CoA HMG CoA reduktase Statiner Mevalonsyre I en levercelle skjer det hele tiden produksjon av kolesterol som er en viktig komponent i cellen. Cellen regulerer selv sin kolesterolproduksjon ved hjelp av LDL reseptorer på overflaten. Statiner hemmer enzymet HMG CoA reduktase som er svært viktig i cellens dannelse av kolesterol. Dette fører til at kolesterolnivåene i cellen går ned og dette aktiverer gener i cellekjernen til å produsere mer LDLreseptorer slik at cellen kan ta opp mer kolesterol via LDL. Slik vil LDL kolesterolnivået i blodet reduseres. mRNA DNA Kolesterol Levercelle Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 51

52 Statiner Lescol Depot 80 mg Medisinsk kompendium KEArnesen 52

53 High-Dose Statin Compared with Low-Dose Statin + Ezetimibe
Mean % Change From Baseline to Endpoint in LDL-C Pravastatin Simvastatin Atorvastatin 10mg + EZE 10mg + EZE 10mg + EZE 40mg 80mg 80mg -10 -20 Mean % Change LDL-C -30 -29 -34 -40 -44 -44 -50 -54 -53 -60 n = 65 per treatment group KEArnesen

54 Omega-3 tilførsel KEArnesen

55 Omega-3 Indikasjoner: Effekt: Bivirkninger:
I tillegg til diett ved hypertriglyseridemier. Sammen med statiner el andre LDL-senkende midler ved kombinerte hyperlipidemier Sekundærprofylakse koronarsykdom og hjertesvikt Effekt: Reduserer TG opptil 30–40% LDL er uendret eller øker Litt effekt på HDL Dosering 2-6-(8) kapsler/d Omacor: 840 mg inneholder EPA 463 mg og DHA 375 mg. Bivirkninger: GI plager, dyspepsi, fiskesmak, gulping. Vektøkning? Fish oils Another alternative is to add fish oils to a statin or other LDL-C–lowering regimen to reduce triglycerides (and therefore non-HDL-C). Alone, fish oils lower triglycerides by 30–40% but have little effect on HDL-C and either have no effect or slightly raise LDL-C. When combined with a statin, they add to the triglyceride lowering but may blunt the LDL-C lowering. Omega-3 fatty acids have other effects that may be advantageous in lipid patients, including reductions in fibrinogen levels, blood pressure, and cell proliferation and a potential protective effect against sudden death due to ventricular dysrrhythmias. They have also been associated with significant CHD risk reduction in major clinical trials whether incorporated in the diet or provided as supplements in secondary prevention. There have been no endpoint trials evaluating statin–fish oil combination therapy. Fish oil products that contain a high concentration of omega-3 fatty acids (docosahexaenoic acid [DHA] and eicosapentaenoic acid [EPA]) should be selected, as this appears important to CHD risk reduction. Doses of the omega-3 fatty acids should be 1–2 g daily, which generally requires the administration of 2–12 grams of fish oil daily. References: GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354: de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994;343: de Lorgeril M, Salen P, Martin J-L, Mamelle N, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99: KEArnesen 55

56 Simvastatin Alone and with Colesevelam: Percent Change in LDL-C
(n=258 patients with baseline LDL-C 4,1- 5,7 mmol/l; treated for 6 weeks) Placebo Simvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg Colesevelam 2.3 g + Simvastatin 20 mg Colesevelam 3.8 g + Simvastatin 10 mg –4% 4 tab 6 tab * Mean Percent Change –26% * –34% Simvastatin alone and with colesevelam: percent change in LDL-C The addition of a bile acid resin to a statin has long been recognized as a highly effective way to lower LDL-C. However, this approach has been limited by the GI side effects associated with the older bile acid resins. Colesevelam is more tolerable and may offer a good opportunity to take advantage of this combination therapy. Results from the trial shown in this slide show significant reductions in LDL-C from baseline in all active-treatment groups. Most importantly, the study illustrates the power of combination therapy; colesevelam, when added to a starting dose of simvastatin (10 mg), provided an additional 16% reduction to achieve an overall 42% mean percent decline in LDL-C, exceeding that achieved by doubling simvastatin dose to 20 mg daily. When combining a bile acid resin with a statin, it is best to use the lowest effective doses of the drugs so that patients will accept them. There appears to be no need to separate the bile acid resin dose from the statin dose, as LDL-C–lowering efficacy does not appear to be altered. If the statin–bile acid resin combination does not achieve goal, consider replacing the bile acid resin with niacin or adding niacin. Reference: Knapp HH, Schrott H, Ma P, Knopp R, Chin B, Gaziano JM, Donovan JM, Burke SK, Davidson MH. Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med 2001;110: * * –42% –42% * p<0.05 vs placebo Knapp HH et al. Am J Med 2001;110: KEArnesen 56

57 Fremtidig medikamentell behandling ved FH
PCSK9 Øker nedbrytning av LDL reseptor Antistoff mot PCSK9 senker LDL-kolesterol med ≈2,2 mmol/l fra start av studie og placebo hos FH pasienter MTP (microsomal triglyserid transfer protein) Viktig i dannelse av lipoproteiner MTP hemmere senker LDL-kolesterol med 19-30% avhengig av dose Mipomersen Hemmer dannelse av bindingsproteinet (apoB) på LDL Mipomersen senker LDL-kolesterolet med % fra start av studie avhengig av dose hos FH pasienter Raal et al. Circulation Samaha et al. Nature Clinical Research. 2008 Akdim et al. Am J Cardiol. 2010 Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 57

58 Forekomst av hjertehendelser versus LDL nivået
(Statin sekundær profyklakse studiene) ESC IDEAL 80 MG atorvastatin ATP 3 1, ,3 2,5 2, , , ,9 mmol/l ESC 07 ESC 07 ESC 03 ATP3 04 KEArnesen LaRosa, J. et al. N Engl J Med 2005;352: 58

59 Livsfasene ved FH Barn Ungdom
Når kommer den første aterosklerosen? årene? IMT De første hjerteattakk? årene vs vs eldre Generalisert aterosklerose? årene vs 70-80 De aller eldstes problemer årene.

60 Tre hovedkategorier - prognostisk sett
Flinke med livsstil, tåler medisiner og når behandlingsmål, og er regelmessig og adekvat medisinsk oppfulgt Røker og spiser lite sundt, når ikke behandlingsmål, har sporadisk medisinsk oppfølging. Prognosen er dårligere jo flere uheldige prognostika du har De ikke erkjente FH pasienter. (Leiv: pas må ta initiativ til å utrede sin slekt)

61 Hva er kjernen i FH omsorgen
Vi er der alltid Du kan alltid ringe, du har min mobil Mistenker du noe hjertekar-messig – så ring 113 ”Norsk kardiologi er god, og har åpne dører” Meld deg inn i FH-foreningen Vær flink pasient Lær deg medisinene. Bruk notatark på mobilen. Vær flink med kost, trening og ikke-røyk. Lær opp og pass på din lege. ”Spill doktoren god”. Pass på selv at du kommer til kontroller. ”Du må passe på doktoren”. Ikke les deg deprimert. Men lær deg risikosituasjoner: Ekstrembelastninger. Annet? varselsignaler: Brystsmerter. Koronarekvivalenter. TIA. Annet? Ta vare på og hjelp dine FH-slekninger. Hjelp de som strever med å få det til. Utveksle erfaringer Oppmuntre hverandre

62 Prognose HeFH før statin
Koronarsykdom Menn Kvinner Ses allerede ved 30 år 50 år ( ) Gj.sn. 43 år 54 år ( ) Hvis kvinnen røyker, utjevnens kjønnsforskjellen. Opptil 50% hadde koroanarsykdom ved 50 år. 70% hadde 3-kar sykdom, og 32 % LAD-stenose. “Koronarsykdom kom 20 år for tidlig, og med tilsvarende tap i levetid.” Karotisstenoser Aortastenose -> osteal koronarstenose -> plutselig død Aortaforkalkninger med/uten abdominalt aneurisme og nyrearteriestenose Perifer vaskulær sykdom